El Péptido 1 Similar al Glucagón Ejerce un Efecto Protector sobre la Función Endotelial durante el Estado Posprandial

• AUTOR : Ceriello A, Esposito K, Giugliano D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Possible Protective Role of Glucagon-Like Peptide 1 on Endothelium during the Meal and Evidence for an «Endothelial Resistance» to Glucagon-Like Peptide 1 in Diabetes
• CITA : Diabetes Care 34(3):697-702, Mar 2011
• MICRO : Después de las comidas, el péptido 1 similar al glucagón ejerce una doble función: incrementa la secreción de insulina y protege el endotelio del estrés oxidativo. El efecto protector sobre la función endotelial dependería de la concentración de glucemia, por lo que la hiperglucemia parece inducir resistencia a la acción de esta hormona a nivel endotelial.

Introducción

La administración de glucosa por vía oral constituye un potente estímulo para la secreción de insulina, más que su administración por vía intravenosa. Esta observación dio origen al concepto de «efecto incretina», que corresponde al estímulo de secreción de insulina en respuesta al alimento antes de que se produzca el incremento en los niveles de glucemia. Esta acción es ejercida por el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).

Recientemente, se ha postulado que las alteraciones del estado posprandial contribuyen a la génesis de la aterosclerosis, aun en la diabetes (DBT). Asimismo, los pacientes con DBT tienen mayor riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares. Se ha sugerido que la combinación de hiperglucemia e hipertrigliceridemia posprandiales constituyen factores independientes de riesgo para la enfermedad cardiovascular en esta población. A su vez, la disfunción endotelial generada por lesión del endotelio observada en pacientes con DBT sugiere que la hiperglucemia induciría esta disfunción debido a la producción de estrés oxidativo.

Actualmente, el GLP-1 se utiliza en la práctica clínica para mejorar la secreción de insulina y reducir el peso corporal en pacientes con DBT mellitus tipo 2. Con frecuencia, estos pacientes presentan un defecto en la actividad de esta hormona en respuesta a los alimentos. También se ha demostrado que el GLP-1 disminuye la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial y la hemoglobina glucosilada (HbA1c), además de suprimir el elevado nivel de glucagón y estimular la síntesis y secreción de insulina dependiente de glucosa. Además de estos efectos, el GLP-1 también tendría actividad sobre el aparato cardiovascular, ya que ejerce una acción directa sobre el endotelio. Se ha demostrado que esta hormona es capaz de mejorar la función endotelial en la DBT. Si bien se desconoce el mecanismo de acción exacto que el GLP-1 ejerce a nivel cardiovascular, se han hallado receptores para esta hormona en el endotelio. Por lo tanto, esta sustancia podría ser considerada un factor protector endógeno del sistema vascular en un momento en el que éste necesita protección, es decir, durante las comidas. En consecuencia, en el estado posprandial, el GLP-1 contribuiría, por un lado, con la homeostasis de la glucemia y, por el otro, con la protección del endotelio contra el posible daño que este estado ejerce. Este último efecto lo logra al mejorar las defensas antioxidantes del endotelio, lo cual protege al sistema vascular del estrés oxidativo que se genera luego de la ingesta de alimentos.

Sobre la base de esta información, se diseñó un estudio con el objetivo de probar que el GLP-1 protege fisiológicamente la función endotelial durante las comidas; más específicamente, que protege la función endotelial de las alteraciones producidas por la hiperglucemia y que este efecto es mediado por la disminución del estrés oxidativo. Además, se propuso investigar estos aspectos en el contexto de la DBT.

Métodos

Participaron del estudio 16 pacientes con DBT tipo 2 y 12 controles sanos. De los primeros, 10 se encontraban en tratamiento sólo con dieta y 6, con metformina, que se interrumpió al menos 4 semanas antes de comenzar con el ensayo. Ninguno de los participantes con DBT presentaba retinopatía, nefropatía o neuropatía. Cinco de ellos tenían hipertensión, en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Todos los participantes fueron sometidos a 2 pruebas en orden aleatorio y en días diferentes: por un lado, recibieron una comida estandarizada y, por el otro, fueron sometidos a una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG) (75 g de glucosa en 300 ml de agua). Luego de estas pruebas, y también siguiendo un orden aleatorio y en días diferentes, se llevó a cabo un clampeo hiperglucémico con GLP-1 y uno sin éste. Al finalizar estos procedimientos, los pacientes con DBT recibieron un tratamiento intensivo con insulina por 2 meses a fin de mejorar su control glucémico. A continuación, se llevaron a cabo nuevamente los procedimientos de clampeo. Durante la prueba de comida estandarizada, la POTG y en cada clampeo se midieron los niveles plasmáticos de glucemia, insulina, función endotelial y GLP-1 al comienzo del procedimiento, a la hora y a las 2 horas. Para evaluar la función endotelial se midió la vasodilatación mediada por flujo (VMF), la nitrotirosina plasmática y la 8-iso prostaglandina F2alfa (8-iso-PGF2alfa) plasmática; estos dos últimos son marcadores del estrés oxidativo. También se midió el colesterol, el nivel de triglicéridos y la HbA1c.

Resultados

Como se esperaba, los niveles basales de glucemia, insulina, HbA1c, nitrotirosina y 8-iso-PGF2alfa fueron más altos en los pacientes con DBT, mientras que la VMF resultó más baja. Por su parte, el nivel basal de GLP-1 no presentó diferencias entre éstos y los controles.

Durante la prueba de la comida estandarizada, todos los parámetros, excepto los de GLP-1 e insulina, permanecieron sin cambios en los integrantes del grupo control, mientras que en los pacientes con DBT tipo 2 se observó un incremento significativo a la hora y a las 2 horas en la glucemia, la insulina, la nitrotirosina y 8-iso-PGF2alfa y una disminución en la VMF, con respecto a los valores basales. En ambos grupos, el GLP-1 aumentó de forma similar a la hora y a las 2 horas.

Durante la POTG, en el grupo control se observó, a la hora, aumento de la glucemia, la insulina, la nitrotirosina y la 8-iso-PGF2alfa y la disminución en la VMF, pero a las 2 horas todos los parámetros retornaron a sus valores basales. Por el contrario, en el grupo de pacientes con DBT, tanto a la hora como a las 2 horas se produjo un incremento significativo de la glucemia, la insulina, la nitrotirosina y la 8-iso-PGF2alfa y una disminución en la VMF en comparación con los valores basales. En ambos grupos, el GLP-1 se incrementó a la hora y a las 2 horas de forma similar y los valores no fueron muy diferentes a los de la prueba de la comida estandarizada.

Por otra parte, durante el clampeo llevado a cabo con placebo, la concentración de GLP-1 permaneció sin cambios en ambos grupos y resultó casi equivalente a la observada durante la prueba de la comida estandarizada y la POTG. La concentración de insulina aumentó en ambos grupos durante el clampeo hiperglucémico y su incremento fue significativamente más alto durante la infusión con GLP-1. En ambos clampeos, con GLP-1 o sin él, en el grupo control se observó el ascenso de la nitrotirosina y de la 8-iso-PGF2alfa y la disminución de la VMF a la hora, pero a las 2 horas todos los parámetros retornaron a sus valores basales. Por su parte, en los pacientes con DBT, el aumento significativo en la nitrotirosina y en la 8-iso-PGF2alfa y la disminución en la VMF se observaron tanto a la hora como a las 2 horas en ambos clampeos. Sin embargo, al comparar los dos tipos de clampeos, las modificaciones en los parámetros mencionados fueron de mayor magnitud durante el clampeo con placebo que durante el que utilizó GLP-1.

Luego de 2 meses de tratamiento con insulina, los pacientes con DBT obtuvieron una disminución significativa de la HbA1c y mejoría en los valores de glucemia en ayunas, insulina, nitrotirosina, 8-iso-PGF2alfa y VMF. Durante los clampeos posteriores a este tratamiento, también se observó un incremento de la nitrotirosina y de la 8-iso-PGF2alfa y la disminución de la VMF a la hora y a las 2 horas en los pacientes con DBT. Al igual que antes del tratamiento, también en este caso las modificaciones en los parámetros fueron más significativas durante el clampeo con placebo que en el que se utilizó GLP-1. Sin embargo, es de destacar que los mismos valores de glucemia resultaron ser menos eficaces en producir estrés oxidativo y disfunción endotelial luego de 2 meses de mejoría del control glucémico y, además, la administración de GLP-1 fue más eficaz en la disminución estos efectos. Por último, la infusión de GLP-1 luego de la optimización del control glucémico obtuvo un incremento significativo en la secreción de insulina a la hora y a las 2 horas.

Discusión y conclusión

El presente estudio ha demostrado que la presencia de GLP-1 durante la hiperglucemia protege en forma significativa la función endotelial y reduce el estrés oxidativo que ésta genera. Este hallazgo surge de comparar el efecto de la hiperglucemia durante los clampeos en personas sanas y en pacientes diabéticos. La hiperglucemia genera estrés oxidativo, que induce un daño en la función endotelial, y el GLP-1 es capaz de reducirlo y mejorar la función endotelial, aun en pacientes con DBT, por lo que se sugiere que esta hormona protegería el endotelio durante la hiperglucemia.

Asimismo, los hallazgos del presente estudio apoyan un posible papel de protección fisiológica por parte del GLP-1 sobre la función endotelial. Sin embargo, el efecto de esta hormona sobre el endotelio parece depender del nivel de hiperglucemia. Según lo observado en las respuestas del grupo control ante la prueba de comida estandarizada y la POTG, cuando aparece la hiperglucemia también se produce estrés oxidativo, por lo que se sugiere que, en presencia de hiperglucemia, el GLP-1 perdería parcialmente su efecto protector sobre la función endotelial. Las respuestas halladas en los pacientes con DBT durante estas pruebas y los clampeos hiperglucémicos también respaldan la posibilidad de que la hiperglucemia pueda condicionar el efecto protector del GLP-1 sobre el endotelio. De hecho, este efecto fue mucho más pronunciado luego de mejorar el control glucémico en los pacientes con DBT. Por lo tanto, se ha postulado que el endotelio se volvería menos sensible al GLP-1 durante la hiperglucemia (y no que el GLP-1 en sí mismo disminuiría su actividad).

Por otra parte, no puede excluirse una posible influencia directa de la concentración de insulina en los resultados encontrados. La insulina tiene efecto antioxidante y vasodilatador, y la infusión de GLP-1 durante el clampeo fue acompañada de un incremento significativo en la concentración de insulina, en comparación con el placebo. Sin embargo, se ha informado que la hiperglucemia aguda durante un clampeo, como ocurrió en este caso, reduce el efecto vasodilatador de la insulina. Además, es sabido que la insulina puede causar disfunción endotelial, lo cual apoya la posibilidad de que el GLP-1 tenga un efecto beneficioso directo sobre la función endotelial.

En conclusión, el presente estudio sugiere que, durante las comidas, el GLP-1 puede ejercer simultáneamente un «efecto incretina» sobre la secreción de insulina y un efecto protector sobre la función endotelial, que es capaz de controlar la generación de estrés oxidativo. Al igual que para la secreción de insulina, la capacidad del GLP-1 de proteger la función endotelial parece depender del nivel de glucemia. Aparentemente, la hiperglucemia podría inducir una resistencia a la acción del GLP-1 a nivel endotelial.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología