El Ramelteon es Util para el Tratamiento de los Pacientes con Insomnio

• AUTOR : Miyamoto M
• TITULO ORIGINAL : Pharmacology of Ramelteon, A Selective MT1/MT2 Receptor Agonist: A Novel Therapeutic Drug for Sleep Disorders
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 15(1):32-51, 2009
• MICRO : El ramelteon es un agonista de los receptores de la melatonina que disminuye la latencia del sueño y aumenta su tiempo total sin provocar síntomas residuales, dependencia ni abstinencia.

 

Introducción y objetivos

Cerca de un tercio de la población general presenta insomnio. En el 10-15% de los casos, dicho cuadro es crónico. La incidencia de insomnio aumenta con la edad y es mayor en la población femenina. A pesar de lo antedicho, la búsqueda de atención profesional no es frecuente. Las drogas de primera generación para el tratamiento del insomnio fueron los barbitúricos. No obstante, su administración se asocia con riesgo elevado de abuso y la sobredosis puede provocar la muerte del paciente. Las benzodiazepinas son los agentes de segunda generación empleados para el tratamiento de los pacientes con insomnio. Su administración se ve limitada por la afectación cognitiva y psicomotora y por el riesgo de dependencia y tolerancia, sumados a otros efectos indeseados que provoca. La tercera generación de drogas empleadas en caso de insomnio son los agonistas del receptor benzodiazepínico, como el zolpidem y la zopiclona. Su perfil de efectos adversos es más favorable en comparación con lo observado para las generaciones anteriores de drogas. No obstante, se informó que el empleo de dosis elevadas de estas drogas se asocia con un perfil de efectos adversos similar al asociado con la administración de benzodiazepinas.

Es sabido que la melatonina cumple un papel fundamental respecto de la regulación de los ritmos circadianos. Su síntesis es cíclica, tiene lugar en la glándula pineal bajo el control del núcleo supraquiasmático hipotalámico y se verifica durante el sueño nocturno normal. Existen tres tipos de receptores de la melatonina denominados MT₁, MT₂ y MT₃. Los dos primeros están involucrados en la regulación del ritmo sueño-vigilia. Según lo hallado en estudios anteriores, la utilidad de la administración de melatonina en caso de trastornos del sueño es limitada debido a su vida media breve. Se sugiere entonces que los agonistas de los receptores MT₁ y MT₂ que tienen una vida media más prolongada que la melatonina pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastornos del sueño.

El ramelteon es un agonista selectivo de los receptores MT₁ y MT₂ que tiene una vida media mucho más larga en comparación con la melatonina. Según lo informado en estudios clínicos, la droga promueve el sueño sin provocar efectos residuales, insomnio de rebote ni síntomas de abstinencia.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información disponible sobre el perfil de eficacia y seguridad del ramelteon.

Farmacología preclínica

En estudios in vitro se demostró que el ramelteon es un agonista potente y selectivo de los receptores MT₁ y MT₂. Su afinidad por estos receptores es superior a la de la melatonina; en cambio, su afinidad por el receptor MT₃ es inferior. La activación de los receptores de la melatonina resulta en una disminución del nivel de AMP cíclico y el ramelteon ejerce dicho efecto de un modo dependiente de la dosis. Su perfil de acción lo convierte en un agente promotor del sueño más adecuado que la melatonina. Además, la afinidad del ramelteon por los receptores gabaérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos, glutamatérgicos, noradrenérgicos, opioides, histaminérgicos y dopaminérgicos es insignificante. Esto evita la aparición de efectos secundarios indeseados.

En estudios efectuados en animales de experimentación mediante polisomnografía se informó que el efecto del ramelteon sobre el sueño es más potente y duradero en comparación con el de la melatonina exógena. La droga disminuye la latencia del sueño y aumenta el porcentaje de sueño de ondas lentas y de movimientos oculares rápidos (REM). En cambio, el efecto de la administración de melatonina sobre la latencia del sueño es menor. La administración de ramelteon también resultó en un aumento estadísticamente significativo de la duración total del sueño en animales de experimentación. Dicho tratamiento no afectó la función motora ni la arquitectura natural del sueño. Es decir, el agonismo de los receptores MT₁ y MT₂ promueve el sueño fisiológico en animales de experimentación.

En otros estudios efectuados en modelos con animales se informó que el efecto del ramelteon, en términos de modulación del ritmo circadiano, es similar al efecto de la melatonina endógena. Esto permite inferir que la droga no actúa como un simple hipnótico, señala el autor. Además, la administración de ramelteon no afectaría el aprendizaje, la memoria, la atención, la coordinación motora ni el desempeño. Estos efectos adversos se verificaron al administrar benzodiazepinas. El ramelteon tampoco provocaría un efecto de refuerzo positivo y su administración no se asociaría con potencial de abuso y dependencia, ni con síntomas de abstinencia ante la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínica

El ramelteon es metabolizado mediante reacciones de oxidación y conjugación con ácido glucurónico. Las isoenzimas del citocromo P450 encargadas de su metabolismo hepático son la CYP1A2 y, en menor grado, la CYP2C y la CYP3A4. La vida media del ramelteon varía entre 0.83 y 1.9 horas, según la dosis administrada. Dicha vida media es significativamente superior en comparación con la vida media de la melatonina. Esto brinda una ventaja para el empleo de ramelteon como promotor del sueño. Su metabolito principal es fisiológicamente activo y actúa como agonista de los receptores MT1 y MT2. Puede afirmarse que dicho metabolito contribuye con el efecto farmacológico de la droga, agrega el experto.

Los efectos promotores del sueño con el uso a corto y largo plazo del ramelteon se demostraron en pacientes con insomnio crónico o transitorio mediante parámetros objetivos y subjetivos de evaluación. Por ejemplo, en un estudio efectuado en 375 individuos sanos con insomnio transitorio, la administración de 16 mg o 64 mg de ramelteon produjo una disminución estadísticamente significativa de la latencia del sueño y un aumento del tiempo total de sueño. Según los resultados de un cuestionario aplicado al día siguiente, la latencia subjetiva del sueño mejoró de manera significativa. La droga no provocó deterioro psicomotor residual. No obstante, el tratamiento con 64 mg disminuyó significativamente el nivel de alerta y la capacidad de concentración de los participantes al día siguiente. En otro ensayo similar no se observaron efectos negativos sobre el estado de alerta, la concentración, la memoria ni el estado de ánimo y no se constató deterioro psicomotor residual.

En pacientes con insomnio crónico tratados con 4 mg a 32 mg de ramelteon durante 2 noches se observó una mejoría significativa de la latencia del sueño y del tiempo total de sueño. No se hallaron diferencias al evaluar el efecto de la droga sobre la latencia del sueño según la dosis administrada. Es decir, el ramelteon no tendría un efecto dependiente de la dosis. En cuanto a la latencia del sueño subjetiva, los pacientes que recibieron 16 mg de ramelteon refirieron mejorías significativas. El tratamiento no se asoció con un efecto residual significativo al día siguiente. No obstante, tampoco tuvo un efecto significativo sobre el momento de despertar una vez conciliado el sueño.

En otro estudio efectuado en pacientes con insomnio crónico, la administración de 8 mg o 16 mg de ramelteon mejoró la latencia del sueño y su tiempo total. Esta mejoría se verificó de manera subjetiva y objetiva. Una vez más, el efecto sobre el momento de despertar una vez conciliado el sueño no resultó significativo. El tratamiento no afectó significativamente el desempeño psicomotor de los pacientes. No obstante, la administración de 8 mg de la droga se asoció con una disminución significativa de la memoria inmediata según la apreciación subjetiva de los pacientes a la tercera semana de tratamiento. De todos modos, la evaluación del funcionamiento mnésico en otros momentos del tratamiento no arrojó diferencias significativas entre el ramelteon y el placebo. La interrupción del tratamiento con ramelteon no provocó insomnio de rebote ni síntomas de abstinencia.

En pacientes ancianos con insomnio crónico, el tratamiento con 4 mg u 8 mg de ramelteon provocó una disminución estadísticamente significativa de la latencia del sueño y un aumento significativo del tiempo total de sueño. El tratamiento no ocasionó efectos residuales al día siguiente. En otro estudio efectuado en ancianos, se informó que los beneficios del tratamiento con ramelteon se mantuvieron sostenidamente durante el período de 5 semanas que duró la investigación y que la interrupción del tratamiento no se asoció con insomnio de rebote ni síntomas de abstinencia.

La información disponible permite sugerir que el ramelteon tiene un efecto significativo sobre la promoción del sueño, ya que disminuye la latencia y aumenta la duración del sueño. Esto se verifica al administrar la droga a corto o largo plazo, en caso de insomnio transitorio o crónico, y al emplear parámetros objetivos y subjetivos de evaluación. El ramelteon fue aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes con insomnio de conciliación. Los resultados de los estudios disponibles indican que la droga no tiene un efecto significativo sobre el momento de despertar una vez conciliado el sueño. Además, su eficacia en pacientes con insomnio de mantenimiento no fue confirmada. Son necesarios estudios adicionales al respecto.

Seguridad del tratamiento

El ramelteon es una droga bien tolerada. La mayoría de los efectos adversos asociados con su administración son leves o moderados. Además, la incidencia de dichos efectos adversos es muy baja. La dosis recomendada de ramelteon es de 8 mg y puede asociarse con la aparición de somnolencia, mareos y fatiga. Según lo hallado en un estudio, la incidencia de efectos adversos asociada con la administración de ramelteon es similar luego de 6 meses o un año de tratamiento y fueron leves a moderados. Los efectos adversos más frecuentes observados en dicho estudio luego de un año de tratamiento con dosis de 8 mg y 16 mg fueron la nasofaringitis, la somnolencia, las infecciones del tracto respiratorio superior, las cefaleas y la sinusitis. No se detectaron cambios significativos al evaluar los signos vitales; tampoco al efectuar análisis de laboratorio y electrocardiográficos. En cuanto al riesgo de abuso asociado al tratamiento con ramelteon, la administración de dosis de hasta 160 mg no tuvo un efecto significativo. Es decir, la droga no comparte el perfil de efectos adversos observado al administrar agonistas benzodiazepínicos.

Perspectivas futuras

Se ha sugerido el empleo de agonistas de los receptores de la melatonina para el tratamiento de diferentes enfermedades, como los trastornos del sueño asociados con la afección del ritmo circadiano, la depresión, la enfermedad de Alzheimer y el trastorno bipolar. En el caso de los trastornos del sueño asociados con la afectación del ritmo circadiano, los pacientes pueden presentar fatiga y deterioro de la función física y mental. Según lo estimado en estudios anteriores, hasta el 10% de los pacientes derivados a especialistas en trastornos del sueño presentan afección del ritmo circadiano. En estos sujetos, la administración de melatonina puede resultar eficaz.

La aparición de trastornos del sueño puede guardar relación con el nivel de melatonina. No obstante, la información al respecto es heterogénea. Según lo informado, la agomelatina, un agonista de los receptores de la melatonina, presenta eficacia en pacientes con trastorno depresivo mayor. Este efecto se relacionaría con la acción de la droga sobre los receptores MT₁ y MT₂. También se informó una disminución del nivel y del ritmo de secreción de melatonina en pacientes con trastorno bipolar. La secreción de melatonina endógena disminuye con la edad. Esto se asocia con la aparición de trastornos del sueño en los ancianos y se ha observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En estos casos, el tratamiento con melatonina puede ser de utilidad. De todos modos, son necesarios estudios adicionales sobre el empleo de ramelteon en estos pacientes.

Conclusión

El ramelteon es un agonista con afinidad selectiva por los receptores de la melatonina MT₁ y MT₂. Dichos receptores intervienen en la promoción del sueño. En coincidencia, la administración de ramelteon es de utilidad para promover el sueño y no se asocia con efectos adversos significativos. Más aún, no existen diferencias entre la arquitectura del sueño inducido mediante la administración de ramelteon y la arquitectura del sueño natural. En estudios clínicos se halló que el ramelteon disminuye la latencia del sueño y aumenta el tiempo total de sueño sin provocar síntomas residuales, dependencia ni abstinencia. Su administración tampoco afecta significativamente el funcionamiento psicomotor y cognitivo y no conlleva riesgo de abuso. El perfil de seguridad y eficacia del ramelteon permite posicionarlo como integrante de la cuarta generación de drogas para el tratamiento de los pacientes con insomnio.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología