El Receptor Gamma Activado por el Factor Proliferador de Peroxisomas: Objetivo Terapéutico para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Green D, Sutliff R, Hart C
• TITULO ORIGINAL : Is Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARGamma) a Therapeutic Target for the Treatment of Pulmonary Hypertension?
• CITA : Pulmonary Circulation 1(1):33-47, Ene 2011
• MICRO : Si bien el receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas es un regulador principal en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, varios estudios demostraron que su activación tiene efectos antiproliferativos, antitrombóticos y vasodilatadores, lo que sugiere su potencial como objetivo terapéutico para la hipertensión pulmonar.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad poco frecuente y progresiva, con una prevalencia de 15 casos por millón. La definición hemodinámica de la HP requiere la elevación > 25 mm Hg de la presión arterial pulmonar media en reposo y una presión diastólica final del ventrículo izquierdo < 15 mm Hg. En la actualidad, se propone que la patogénesis de la HP consiste en tres procesos principales: la vasoconstricción, la proliferación celular y el remodelado vascular y la trombosis. Los resultados de diversos estudios sugirieron que el receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma [peroxisome proliferator-activated receptor]) puede modular favorablemente la proliferación celular, el tono vascular y la coagulación.

Descripción general de la biología del PPAR

Los PPAR pertenecen a la subfamilia 1 de la superfamilia de receptores hormonales nucleares. Hay tres isotipos diferentes: alfa, beta/delta y gamma. Son sensibles al estado lipídico celular y actúan como factores de transcripción activados por el ligando. Los isotipos de los PPAR se distinguen por su distribución en los tejidos, la especificidad del ligando y los genes blanco. El PPAR-gamma existe como dos isoformas que difieren en su porción N terminal. El PPAR-gamma tipo 2 se encuentra en el tejido adiposo, en tanto que el tipo 1 se expresa más ampliamente en el cerebro, los tejidos vasculares, el intestino delgado y los tejidos linfáticos.

En general, los PPAR forman heterodímeros con los receptores X retinoides alfa. La regulación génica involucra cambios de conformación en el PPAR inducidos por el ligando, que median la interacción del receptor con los coactivadores y los correpresores. Los coactivadores poseen actividad de acetiltransferasa de histonas o reclutan otras proteínas con esta actividad en el sitio de inicio de la transcripción. La acetilación de histonas altera la cromatina, lo que facilita la unión de la ARN polimerasa y el comienzo de la transcripción. El PPAR-gamma también puede reprimir la expresión génica al interferir con la depuración de los correpresores de los promotores seleccionados. Debido a las diversas acciones terapéuticas y metabólicas, los PPAR se han convertido en objetivos farmacológicos. Por ejemplo, se ha observado que la rosiglitazona, un agonista del PPAR-gamma que se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo 2, tiene efectos beneficiosos en enfermedades vasculares en modelos en animales.

Expresión alterada del PPAR-gamma en la HP

El PPAR-gamma se expresa en forma abundante en muchos tipos de células pulmonares, incluidas las de la pared vascular pulmonar, como las células endoteliales y del músculo liso. Varios estudios indicaron que la expresión del PPAR-gamma se reduce en las condiciones asociadas con la HP. Un grupo de investigadores fue el primero en demostrar que, en comparación con los individuos sanos o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los pacientes con HP tenían una expresión reducida o ausente del PPAR-gamma en las lesiones plexiformes precapilares arteriolares. Esta reducción parece contribuir al fenotipo proliferativo alterado y resistente a la apoptosis de las células endoteliales.

La activación del PPAR-gamma reduce la HP experimental

Los ratones machos de la cepa C57Bl/6 expuestos a hipoxia crónica durante 3 semanas presentaron HP, que fue atenuada con el tratamiento con rosiglitazona durante los últimos 10 días de exposición a la hipoxia. El tratamiento con este fármaco también redujo la hipertrofia del ventrículo derecho inducida por la hipoxia y la formación muscular en las arteriolas pulmonares pequeñas. Desde el punto de vista terapéutico, este estudio también demostró que la administración de la rosiglitazona una vez que los animales presentaron esta condición, revirtió la HP establecida. Los mecanismos de estos efectos terapéuticos se atribuyen a las reducciones mediadas por el PPAR-gamma en el pulmón de la expresión de la Nox4 (oxidasa tipo 4 de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida, del estrés oxidativo y de la señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF [platelet-derived growth factor]).

Aspectos de la patogenia de la HP regulados por el PPAR-gamma

Tono vascular en la HP

Los mecanismos comunes en la patogenia de la HP son la disfunción endotelial, la reducción de la producción endotelial de sustancias vasodilatadoras y el aumento en la síntesis de vasoconstrictores. Los avances recientes en la terapéutica de la HP han tratado de promover la función vascular mediante la restauración en los niveles de vasodilatadores; por ejemplo, se ha observado que los niveles circulantes de la prostaciclina se reducen en la HP y la administración de prostaciclina o sus análogos representa un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad.

La vasodilatación mediada por el óxido nítrico (NO por sus siglas en inglés) también se ve afectada en la HP. En la actualidad, en pacientes seleccionados se están empleando inhibidores de la fosfodiesterasa 5 que prolongan los incrementos en los niveles de guanosín monofosfato cíclico inducidos por el NO. Una vez producido, el NO derivado del endotelio reduce, en primer lugar, el tono vascular; segundo, la activación y agregación plaquetaria; tercero, la proliferación del músculo liso vascular y, por último, la adhesión leucocitaria. Para ejercer estos efectos biológicos, el NO debe difundirse en la pared vascular, donde su actividad puede estar limitada por las concentraciones locales de superóxido. El superóxido se combina con el NO para formar el peroxinitrito, un oxidante potente que reduce los efectos vasculares protectores del NO y aumenta el estrés oxidativo. Los datos actuales indican que el PPAR-gamma puede estimular la liberación de NO endotelial y reducir la generación de superóxido en las células endoteliales vasculares. De esta manera, los ligandos del PPAR-gamma podrían aumentar la biodisponibilidad del NO y sus efectos vasculares protectores para modular de manera favorable la vasoconstricción y la HP.

Señalización alterada de la proteína morfogenética ósea y del factor transformador de crecimiento beta1

La proteína morfogenética ósea y el factor transformador de crecimiento beta1 (TGF-beta1) pertenecen a la superfamilia de factores de crecimiento TGF-beta que están involucrados en múltiples procesos celulares, como la proliferación, la diferenciación, la inflamación y la inmunidad. La señalización del TGF-beta1 es responsable de la remodelación arterial pulmonar en modelos de ratas. La inhibición del receptor del TGF-beta1 indujo la disminución en la migración de las células del músculo liso y en la formación muscular en las arterias pulmonares pequeñas.

Los experimentos en cultivos celulares revelaron que el TGF-beta1 promueve la proliferación del músculo liso mediante la inducción autocrina del PDGF y la Nox4. Asimismo, diversos estudios sugirieron que la activación del PPAR-gamma puede modular la señalización del TGF-beta1. Por ejemplo, los ligandos naturales (15-desoxi-delta 12, 14-prostaglandina) y sintéticos (ciglitazona y rosiglitazona) del PPAR-gamma inhibieron los efectos profibróticos (diferenciación de miofibroblastos y síntesis de colágeno I) del TGF-beta1 en fibroblastos de pulmón de seres humanos.

Alteraciones de la matriz
La HP implica la remodelación de los vasos pulmonares (con formación muscular en las arteriolas no musculares distales), la proliferación y la migración de las células musculares lisas vasculares y el aumento de la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (incluidos la fibronectina, el colágeno y la elastina). Algunos estudios recientes demostraron que la rosiglitazona atenuó y revirtió el remodelado vascular en modelos en roedores con HP inducida por hipoxia crónica; asimismo, este fármaco redujo la producción de colágeno y el depósito de elastina y aumentó la actividad de la metaloproteinasa de la matriz tipo 2.

Inflamación
El PPAR-gamma se expresa en las células T, los macrófagos, los leucocitos y las células dendríticas, lo que sugiere que su activación podría modular la inflamación en la vasculatura pulmonar que contribuye a la aparición de HP. Diversos estudios demostraron que los ligandos del PPAR-gamma atenúan la inflamación en diversos modelos. Además, la activación del PPAR-gamma redujo el reclutamiento de los macrófagos, la producción de mediadores inflamatorios y la proliferación y la viabilidad de los linfocitos T. Los ligandos del PPAR-gamma también inducen a las células T regulatorias que inhiben la respuesta inmune. Actualmente, la información disponible indica que estos efectos antiinflamatorios del PPAR-gamma no están mediados por la transactivación de genes específicos, sino por la unión física a otros factores proinflamatorios de transcripción, lo que conduce a la supresión de la transcripción de las vías proinflamatorias.

Trombosis
La trombosis puede presentarse en diversas formas de HP. Los agonistas del PPAR-gamma modulan las funciones inmunorreguladoras y proinflamatorias de las plaquetas y favorecen la permeabilidad vascular. Las plaquetas liberan una variedad de mediadores proinflamatorios y de citoquinas, como la prostaglandina E1, el TGF-beta y el CD40. El ligando del CD40 es una proteína de transmembrana que se expresa en las células T CD4+ estimuladas y en las plaquetas, expresión que pueden reducir los ligandos del PPAR-gamma. Luego de la activación de las plaquetas, el ligando del CD40 se libera y promueve la expresión de mediadores vasoactivos, inflamatorios y trombóticos. In vivo, se ha observado que las tiazolidindionas disminuyen la expresión y la liberación del ligando del CD40 plaquetario.

Conclusiones y perspectivas futuras

La activación del PPAR-gamma puede reducir la vasoconstricción, el remodelado vascular, la inflamación y la trombosis que contribuyen a la generación y a la progresión de la HP. Sobre la base de los resultados de esta revisión, los autores sostienen que el siguiente paso en la evaluación del PPAR-gamma, como objetivo terapéutico en esta enfermedad, son los ensayos clínicos que evalúen sus ligandos en los pacientes con HP. Los resultados demostraron que los ligandos del PPAR-gamma pueden modular favorablemente diversas vías de señalización y mediadores en la HP. Además, en los EE.UU., las tiazolidindionas se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2, lo que podría acelerar la realización de los estudios. Sin embargo, algunos hallazgos recientes relacionados con eventos cardiovasculares secundarios en pacientes diabéticos en tratamiento con rosiglitazona destacaron la necesidad de tomar precauciones al momento de utilizar este fármaco en pacientes con HP y enfermedad cardiopulmonar preexistente. Por el contrario, los estudios clínicos con pioglitazona en pacientes diabéticos han informado menor riesgo en los criterios adversos cardiovasculares. Estos estudios señalan que los ligandos del PPAR-gamma podrían regular patrones únicos de expresión génica que modulan la función celular de forma diferencial. Por lo tanto, los estudios futuros optimizarán las estrategias terapéuticas que apunten al PPAR-gamma, que deben determinar las vías moleculares alteradas por éste y el sitio de acción celular de los ligandos. Los resultados que apoyen el tratamiento eficaz de la HP con los agonistas existentes podrían estimular el desarrollo de nuevos ligandos farmacológicos del PPAR-gamma, con mayor eficacia terapéutica y menos efectos secundarios.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología