El Rigosertib en los Síndromes Mielodisplásicos

• TITULO : El Rigosertib en los Síndromes Mielodisplásicos
• AUTOR : Navada S, Silverman L
• TITULO ORIGINAL : The Safety and Efficacy of Rigosertib in the Treatment of Myelodysplastic Syndromes
• CITA : Expert Review of Anticancer Therapy 16(8):805-810, Jul 2016
• MICRO : El rigosertib es una molécula que inhibe las vías de señalización dependientes de quinasas. La información disponible hasta la fecha sugiere que sería útil en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos en pacientes que no responden a la terapia de primera línea con agentes hipometilantes o que recidivan luego del tratamiento.

Introducción

La hematopoyesis ineficaz y el riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda son las características principales de los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo heterogéneo de trastornos de la médula ósea. Habitualmente, los SMD aparecen en las personas de edad avanzada (mediana de 65 años), con una incidencia de 75 a 162 por cada 100 000 habitantes. En la medida en que la población senil aumenta, se espera que los SMD sean cada vez más frecuentes.

La mayoría de los pacientes con SMD de alto riesgo, según los criterios del International Prognostic Scoring System (IPSS) o los criterios IPSS revisados (IPSS-R), fallece como consecuencia de la insuficiencia progresiva de la médula ósea en el transcurso de 1 a 2 años, por infecciones o complicaciones hemorrágicas. El sistema IPSS-R considera 5 variables pronósticas: el número de blastos en la médula ósea, las características citogenéticas, los niveles de hemoglobina, el recuento de plaquetas y el de neutrófilos. El trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos representa la única opción curativa en los pacientes con SMD. Sin embargo, la falta de dadores aptos y la imposibilidad de realizar el trasplante por la edad o las comorbilidades reducen considerablemente la aplicabilidad de este tratamiento.

Los agentes hipometilantes son los fármacos de primera línea para el tratamiento de los SMD de alto riesgo. No obstante, solo la azacitidina se asoció con la prolongación de la supervivencia, en comparación con la mejor terapia de apoyo (BSC [best supportive care]). Los pacientes con recidivas o que no responden de manera satisfactoria a los agentes hipometilantes tienen pronóstico desfavorable, con una mediana de supervivencia de 4 a 6 meses. Por el momento, no se dispone de opciones terapéuticas eficaces de segunda línea.

El rigosertib es una molécula inhibitoria de proteínas que se une al dominio de unión al Ras, en múltiples proteínas efectoras, como la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y la polo-like kinase (PLK). El resultado final es la interrupción de la mitosis y la apoptosis de las células neoplásicas, sin afectar las células sanas. En estudios en fase I/II se demostró la eficacia del rigosertib en pacientes con SMD de alto riesgo y fracaso a la terapia con agentes hipometilantes. Además, es el primer fármaco evaluado en un trabajo multicéntrico, aleatorizado y en fase III en pacientes con SMD de alto riesgo con respuesta inadecuada a los agentes hipometilantes. En la presente revisión se resumieron las características clínicas y farmacológicas del rigosertib.

Características farmacológicas

Los pacientes que no responden al tratamiento con agentes hipometilantes tienen pronóstico desfavorable; el fracaso terapéutico puede ser primario, con ausencia de respuesta o progresión de la enfermedad en el contexto del tratamiento, o secundario, es decir, la recaída luego de la respuesta inicial. Según el International Working Group (IWG), la enfermedad estable se define en ausencia de un incremento de los mieloblastos, con ausencia de mejoría hematológica o progresión. El cambio a otra droga hipometilante y la administración de dosis bajas de agentes antineoplásicos (citarabina, melfalán, etopósido y topotecán) se consideran posibilidades terapéuticas en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes hipometilantes.

El rigosertib es una molécula similar al Ras que inhibe las vías de señalización dependientes de la activación de las quinasas PI3K y PLK; el fármaco induce alteraciones del huso mitótico y los centrosomas, con detención de la replicación celular en fase G2-M y apoptosis. Los primeros estudios demostraron que el tratamiento con rigosertib se asocia con menor expresión de las proteínas ciclina D y cMyc, y se ha observado que el exceso de ciclina D genera un estado antiapoptótico en los pacientes con SMD y trisomía 8.

Los efectos farmacodinámicos del rigosertib se evaluaron en diversos modelos experimentales (líneas de células leucémicas y células de médula ósea de pacientes tratados con el fármaco). La inhibición máxima de los marcadores asociados con la interrupción de la replicación en G2/M, incluso la acumulación de ciclina B, histona H3 y fosforilación de la quinasa I dependiente de ciclina se observó con dosis de rigosertib de 0.3 a 1 µM. En los estudios de citotoxicidad, la concentración inhibitoria máxima del rigosertib fue de 0.1 a 0.3 µM.

Luego de la administración por vía intravenosa, el rigosertib se elimina rápidamente, con una corta vida media, fundamentalmente por la bilis. En este contexto, en los primeros estudios en fase I, el rigosertib se administró por vía intravenosa en infusión continua. Se comprobó la persistencia de niveles plasmáticos estables durante la infusión; en los pacientes tratados con 800 mg/m2 de rigosertib en infusión intravenosa continua durante 3 a 5 días, los niveles plasmáticos en estado de equilibrio se mantuvieron en aproximadamente 6 µM.

Cuando el rigosertib se administró por vía oral, la exposición sistémica al fármaco aumentó en relación directa con la dosis, en el espectro de 70 a 700 mg. El tiempo hasta la concentración máxima, luego de la ingesta en ayunas, fue de aproximadamente una hora. La vida media de eliminación del plasma fue de 2.79 horas, similar a la observada luego de la administración por vía intravenosa (3.25 horas). Luego del empleo de 560 mg, la biodisponibilidad absoluta promedio del rigosertib es de 13.9% (cuando se lo administra con los alimentos) a 34.8% (cuando se lo ingiere en ayunas).

Eficacia clínica

El rigosertib por vía intravenosa se estudió en 4 ensayos en fase I a II en pacientes con SMD o leucemia mieloide aguda refractaria. Tres investigaciones fueron de diseño abierto y de aumento de dosis, y se realizaron en un único centro. El último estudio, en fase II, también fue de diseño abierto. En total fueron evaluados 39 pacientes con SMD tratados previamente con agentes hipometilantes; 35 de ellos (88%) tenían enfermedad de alto riesgo, según los criterios IPSS-R. La mediana de edad de los pacientes fue de 75 años y el 69% era de sexo masculino. El 67%, 20% y 13% de los pacientes habían recibido con anterioridad azacitidina, decitabina y ambos fármacos, respectivamente. El 85% de los pacientes recibió rigosertib en infusión de 3 días cada 2 semanas o infusión semanal de 2 días, durante 3 de 4 semanas; el 15% restante fue tratado con infusiones de 4 o 5 días.

Doce de los 30 sujetos aptos para la evaluación (40%) lograron la respuesta blástica en la médula ósea: 5 pacientes presentaron respuesta medular completa, según los criterios del IWG, y 7 participantes tuvieron respuesta medular parcial, es decir, reducción del 50% o menos del número de blastos en la médula ósea, en comparación con los niveles previos al tratamiento, pero > 5%. En 15 pacientes (50%) se verificó la estabilización del número de blastos en la médula ósea (falta de respuesta medular, pero sin indicios de progresión durante más de 8 semanas). Cinco pacientes tuvieron mejoría hematológica (2 de ellos con respuesta medular y 3, con número estable de blastos en médula ósea). Un sujeto con respuesta medular completa también tuvo respuesta citogenética completa, en tanto que otro paciente con número estable de blastos en la médula ósea mostró una respuesta citogenética parcial.

Por lo general, los pacientes que respondieron habían recibido infusiones de rigosertib de 3 días cada 2 semanas; la prolongación de la infusión a más de 3 días no se asoció con beneficios adicionales. Se observó respuesta clínica en el 75% (9 de 12) de los pacientes tratados con 1800 mg/24 horas, durante 3 días, cada 2 semanas. Por lo tanto, en el estudio en fase III se utilizó este esquema de terapia.

La mediana de la supervivencia general en estos 39 pacientes fue de 35 semanas; la respuesta blástica de la médula ósea o la estabilización entre las semanas 4 y 8 se asociaron con la mejora de la supervivencia general (40 semanas respecto de 10; p = 0.0003), en comparación con los sujetos que presentaron progresión.

En un estudio en fase I se evaluó la eficacia del rigosertib por vía oral en 37 pacientes con una mediana de edad de 74 años. El 73% había recibido agentes hipometilantes; la mediana de la duración de la terapia fue de 15 semanas. Dos pacientes con anemia refractaria y exceso de blastos tuvieron respuesta medular completa, mientras que 4 sujetos presentaron mejoras hematológicas, sin necesidad de transfusiones.

El rigosertib por vía oral también se valoró en un estudio aleatorizado en pacientes con SMD de riesgo bajo, dependientes de la transfusión de al menos 4 unidades de glóbulos rojos en el transcurso de 8 semanas. En el inicio, los pacientes fueron tratados con 560 mg de rigosertib dos veces por día y, luego, con 560 mg por la mañana y 280 mg por la tarde, con la finalidad de reducir la toxicidad urinaria. El 45% (15 de 33) de los pacientes dejó de requerir transfusiones durante una mediana de 17 semanas.

Los resultados alentadores motivaron el inicio de un estudio en fase III, aleatorizado y multicéntrico, en el que se comparó la eficacia del rigosertib respecto de BSC (incluso con dosis bajas de citarabina, en el 37% de los sujetos) en pacientes con SMD con fracaso o intolerancia al tratamiento con agentes hipometilantes o con progresión luego de este. El criterio principal de valoración fue la supervivencia general. La investigación se llevó cabo en 74 centros de Europa y los EE.UU. Las dos terceras partes de los pacientes fueron asignadas al tratamiento con rigosertib en dosis de 1800 mg/24 horas en infusión de 72 horas en semanas alternas; luego de 8 ciclos de 2 semanas, el rigosertib se administró cada 4 semanas.

La mediana de la supervivencia general fue de 8.2 meses en el grupo de rigosertib, en comparación con 5.9 meses en el grupo de BSC (p = 0.33). Aunque ningún paciente presentó una respuesta general completa o parcial, el 27% (53 de 199) del grupo de rigosertib y el 17% (17 de 100) del grupo de BSC tuvieron respuesta medular completa o parcial.

Los análisis post hoc sugirieron beneficios en la supervivencia, en relación con el tratamiento con rigosertib, en ciertos subgrupos, entre ellos, los pacientes con fracaso primario al tratamiento con agentes hipometilantes, los sujetos con monosomía 7 o trisomía 8, los sujetos de menos de 75 años, aquellos tratados previamente con agentes hipometilantes durante menos de 9 meses y los sujetos con enfermedad de alto riesgo, según los criterios IPSS-R.

Seguridad y tolerabilidad del rigosertib

En los 4 estudios en fase I/II, 71 pacientes integraron la muestra para el análisis de seguridad. Los efectos adversos más frecuentes, relacionados con el rigosertib por vía intravenosa, fueron la fatiga, las manifestaciones gastrointestinales y los síntomas urinarios. La toxicidad de grado 3 a 4 no fue frecuente. La toxicidad urinaria de grado 2 o mayor por lo general mejoró al suspender el tratamiento hasta lograr un grado 1 de toxicidad, con hidratación abundante y bicarbonato. Se comprobaron efectos adversos graves, como hematuria, polaquiuria y disnea, en 2 pacientes o más. La mielosupresión asociada con el tratamiento no fue frecuente.

En los estudios en fase I/II de rigosertib por vía oral por lo general el fármaco fue bien tolerado. El tratamiento con 700 mg dos veces por día se asoció con disuria de grado 3 y disnea. La incidencia de toxicidad no hematológica de grado 2 o 3 se relacionó con la dosis y se observó en el 46% de la totalidad de la cohorte. Los efectos adversos más comunes fueron los síntomas urinarios, el dolor abdominal, la diarrea, la fatiga, el síncope, la hipotensión arterial y la anorexia. Cinco pacientes presentaron toxicidad no hematológica de grado 3; el 12% de los sujetos presentó toxicidad urinaria reversible de grado 3 (disuria, hematuria, cistitis y urgencia urinaria), en tanto que el 35% tuvo toxicidad urinaria de grado 2.

En un estudio aleatorizado en fase III, los efectos adversos de grado 3 o más, observados con mayor frecuencia, fueron la anemia, la trombocitopenia, la neutropenia, la neutropenia febril y la neumonía. El tratamiento con rigosertib debió interrumpirse por efectos adversos en 8 de 184 pacientes. El 22% y 33% de los sujetos de los grupos de rigosertib y BSC, respectivamente, fallecieron como consecuencia de los efectos adversos. En 3 casos, los investigadores relacionaron los fallecimientos con el tratamiento con rigosertib: insuficiencia renal (n = 2) y shock séptico (n = 1).

Conclusión

Los agentes hipometilantes representan la opción terapéutica de primera línea para los pacientes con SMD de alto riesgo; sin embargo, esta población presenta recidivas o deja de responder a la terapia en algún momento de la enfermedad. En estos casos, el pronóstico es desfavorable. El rigosertib es una molécula similar al Ras que inhibe las vías de señalización dependientes de PI3K y PLK. En los estudios en fase I/II, el fármaco fue seguro y bien tolerado. Sin embargo, en un estudio multicéntrico en fase III, el rigosertib no mejoró la supervivencia, en comparación con el BSC. Por lo tanto, los investigadores ponen de manifiesto la necesidad de disponer de nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con SMD.

Si bien el rigosertib por vía intravenosa no se asoció con beneficios sobre la supervivencia en los pacientes con ausencia de respuesta en el contexto del tratamiento con agentes hipometilantes, algunos subgrupos podrían beneficiarse con el uso del fármaco en estudio. Posiblemente, la combinación de rigosertib por vía oral y azacitidina sea particularmente útil en estos casos, dado que el esquema se asoció con índices de respuesta general del 77%.

La azacitidina, la decitabina y la lenalidomida son los únicos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de los SMD; desde 2006 no se incorporaron a la lista agentes nuevos. La prolongación de la supervivencia, sin que se comprometa la calidad de vida, es un objetivo primordial de cualquier tratamiento en los pacientes con SMD de alto riesgo. Los estudios en marcha y las investigaciones futuras serán de gran ayuda para identificar cuáles son los esquemas terapéuticos que cumplen con estos objetivos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología