El Riluzole Aumenta la Supervivencia de los Pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : El Riluzole Aumenta la Supervivencia de los Pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Lacomblez L, Bensimon G, Meininger V
• TITULO ORIGINAL : Dose-Ranging Study of Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis
• CITA : Lancet 347(9013): 1425-1431 1996
• MICRO : La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad caracterizada por la pérdida de motoneuronas y vinculada con la toxicidad mediada por el glutamato. El riluzole inhibe la liberación presináptica de glutamato y tiene actividad neuroprotectora. Su administración resulta beneficiosa en pacientes con ELA.

Introducción y objetivos

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por una pérdida progresiva de las motoneuronas. Según la información disponible, la fisiopatología de esta enfermedad se vincula con la toxicidad mediada por el glutamato. El riluzole es una droga que inhibe la liberación presináptica de glutamato y tiene actividad neuroprotectora. Su administración se asoció con una disminución de la progresión de la enfermedad. Luego de 12 meses de tratamiento con riluzole se observó un incremento significativo del índice de supervivencia y con una disminución significativa de la pérdida de fuerza muscular. No obstante, el efecto del tratamiento sobre la supervivencia disminuyó con el transcurrir del tiempo y las ventajas fueron mayores en pacientes con cuadros de inicio bulbar.

El presente estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo con el fin de confirmar el efecto del tratamiento con 100 mg/día de riluzole y evaluar la eficacia de la droga en función de la dosis administrada, el tiempo de tratamiento transcurrido y la presentación clínica. En segundo lugar, se validó la relevancia de determinados factores pronósticos con el fin de mejorar el diseño de estudios adicionales.

 

Pacientes y métodos

El estudio se realizó en pacientes de 18 a 75 años con ELA probable o definida de hasta cinco años de evolución. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir 50, 100 o 200 mg/día de riluzole o placebo. Una vez finalizado el período de tratamiento a doble ciego, se ofreció la continuidad del tratamiento en forma abierta con 100 mg/día de la droga.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de traqueotomía durante el período de tratamiento a doble ciego. La evaluación de la supervivencia tuvo lugar en función del fallecimiento, la traqueotomía y la intubación con ventilación artificial. En segundo lugar se valoró la fuerza muscular, el desempeño general, la función respiratoria y el puntaje en la Clinician Global Impression Scale. Otros parámetros de interés incluyeron la función bulbar y de las extremidades. Los pacientes fueron evaluados en forma periódica con el fin de conocer la función hepática y las variables hematológicas. También se evaluaron los motivos de interrupción del tratamiento.

 

Resultados

Se incluyeron 959 pacientes, de los cuales 295 presentaban enfermedad de inicio bulbar. El período de tratamiento a doble ciego tuvo una duración media de 548 días. Los grupos no difirieron significativamente en términos de características clínicas o demográficas. El 55% de los pacientes no habían fallecido ni requirieron traqueotomía al finalizar el período de estudio. Esto se observó en el 50.4%, el 55.3%, el 56.8% y el 57.8% de los pacientes que recibieron placebo o riluzole en dosis de 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente. El 3.9% de los pacientes requirieron una traqueotomía durante el período a doble ciego. No se observaron diferencias significativas al respecto entre los grupos.

De acuerdo con lo observado luego de 18 meses de seguimiento, el aumento de la dosis de riluzole se asoció con una tendencia al incremento de la supervivencia. Luego de 12 meses de seguimiento el efecto del tratamiento con riluzole fue significativo y la administración de 100 y 200 mg/día de la droga se asoció con una disminución significativa del riesgo de muerte o de traqueotomía. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de riesgo según las características clínicas y demográficas. La mortalidad y la traqueotomía fueron cuatro veces más frecuentes en el grupo de pacientes de alto riesgo en comparación con el grupo de bajo riesgo.

El efecto del tratamiento con riluzole fue significativo tanto a los 12 como a los 18 meses de seguimiento y aumentó a medida que lo hizo la dosis. El análisis de la fuerza muscular y del desempeño de los miembros y bulbar no indicó un efecto terapéutico significativo. La evaluación de otras variables secundarias tampoco reflejó un efecto terapéutico destacable. La aparición de eventos adversos tuvo lugar en 862 pacientes. Los cuadros observados con mayor frecuencia ante la administración de riluzole fueron las náuseas, los vómitos, la diarrea, la anorexia, la astenia, los mareos y las parestesias. Además, los mareos, la anorexia y la diarrea fueron más frecuentes ante el empleo de dosis mayores de la droga. El abandono del tratamiento debido a la modificación de los parámetros de laboratorio tuvo lugar en el 11%, el 10%, el 14% y el 15% de los pacientes que recibieron placebo o 50, 100 y 200 mg/día de riluzole, respectivamente.

El incremento de los niveles de alanina aminotransferasa tuvo lugar en 60 pacientes, se relacionó con la dosis de riluzole y fue transitorio. De igual modo, la disminución del nivel de hemoglobina fue mayor ante la administración de riluzole y aumentó a medida que lo hizo la dosis de la droga. Por último, la interrupción del tratamiento debido a la ausencia de eficacia o a la falta de consentimiento fue más frecuente entre los pacientes tratados con 50 y 100 mg/día de riluzole en comparación con lo observado en el grupo tratado con 200 mg/día.

 

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que la administración de riluzole a los pacientes con ELA se asocia con un aumento de la supervivencia libre de traqueotomía. Dicho incremento fue dependiente de la dosis administrada, se mantuvo durante todo el período de estudio y tuvo lugar en pacientes con una enfermedad de inicio bulbar o en las extremidades. Además, no se modificó al considerar los factores pronósticos. La eficacia del riluzole disminuyó a medida que transcurrió el tiempo. Esto podría deberse a cuestiones metodológicas. Además, una vez considerados los factores pronósticos, la droga tuvo un efecto estable a medida que transcurrió el tiempo.

El tratamiento no tuvo un efecto significativo sobre los parámetros funcionales considerados. De todos modos, dicho hallazgo es compatible con la mejora en la supervivencia. De hecho, el riluzole y otros agentes antiglutamatérgicos pueden contribuir a la disfunción muscular, provocar somnolencia y aumentar el nivel de disfunción. En consecuencia, el efecto neuroprotector del riluzole podría ser enmascarado por los efectos secundarios. Si bien no se observaron diferencias significativas entre los grupos en términos de interrupción del tratamiento, su abandono fue más frecuente entre los pacientes tratados con dosis altas de riluzole. En cambio, la interrupción vinculada con la falta de eficacia o de consentimiento fue más frecuente en los grupos que recibieron dosis bajas de riluzole o placebo. La administración de dosis altas de riluzole también se asoció con una frecuencia superior de incremento de las enzimas hepáticas. Dicho aumento fue transitorio y reversible ante la interrupción del tratamiento. Los autores consideran que la administración de 100 mg de riluzole se asocia con el mejor balance entre los riesgos y los beneficios del tratamiento.

 

Conclusión

El riluzole es efectivo y seguro para el tratamiento de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Especialidad: Bibliografía - Neurología