El Rivaroxabán es una Opción Eficaz y Segura para el Tratamiento del Embolismo Pulmonar Sintomático

• AUTOR : Büller H, Prins M, Segers A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism
• CITA : New England Journal of Medicine 366(14):1287-1297, Abr 2012
• MICRO : El tratamiento del embolismo pulmonar sintomático sólo con rivaroxabán por vía oral resultó igualmente eficaz que el tratamiento con enoxaparina y antagonistas de la vitamina K, con un perfil de seguridad aceptable.

Introducción

La incidencia anual estimada de embolismo pulmonar (EP) es de 70 casos por cada 100 000 personas. Es una entidad que generalmente requiere internación, suele repetirse y es potencialmente mortal.

El tratamiento convencional es la administración de heparina, superpuesta y seguida de antagonistas de vitamina K, un método eficaz pero complejo. Recientemente se elaboraron anticoagulantes orales dirigidos contra el factor Xa o la trombina, que no requieren inyecciones ni monitoreo frecuente de laboratorio para ajustar las dosis.

Los datos actuales sugieren que el rivaroxabán, un inhibidor directo del factor Xa, es eficaz y seguro para la prevención del EP en cirugía ortopédica mayor, también para prevenir el accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con fibrilación auricular, así como en el tratamiento de síndromes coronarios agudos (SCA).

El programa EINSTEIN evaluó el uso del rivaroxabán como tratamiento anticoagulante único en la trombosis venosa profunda (TVP) y en el EP, en lugar de heparina y antagonistas de vitamina K. En el caso de la TVP, los resultados parecen alentadores con un esquema de dosis altas durante tres semanas. En este artículo se informan los resultados referidos al EP.

Métodos

El estudio EINSTEIN-PE fue aleatorizado y abierto, y comparó la eficacia y seguridad del rivaroxabán con las del tratamiento tradicional con enoxaparina y antagonistas de vitamina K en pacientes con EP agudo.

Se seleccionaron pacientes mayores de edad, con EP agudo sintomático, asociado con TVP sintomática o no. Se excluyeron los que habían recibido dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o heparina no fraccionada durante más de 48 horas o más de una dosis de un antagonista de vitamina K antes de la aleatorización; aquellos en quienes se hubiese practicado una trombectomía, colocado un filtro en la vena cava o que hubiesen recibido un fibrinolítico, o con contraindicaciones para enoxaparina, warfarina o acenocumarol. Otros criterios de exclusión fueron la presencia de otra indicación de antagonistas de vitamina K, depuración de creatinina < 30 ml/min, hepatopatía clínicamente significativa (hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis) o aumentos > 3 veces por encima del límite superior normal de alanino aminotransferasa, endocarditis bacteriana, hemorragia o riesgo de hemorragia que contraindicasen la anticoagulación, presión arterial sistólica > 180 mm Hg o diastólica > 110 mm Hg, capacidad reproductiva sin anticoncepción, embarazo o lactancia, uso concomitante de un inhibidor potente del sistema enzimático citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (inhibidor de proteasas para VIH, ketoconazol) o un inductor de CYP3A4 (rifampina, carbamazepina, fenitoína); participación en otro programa experimental farmacológico dentro de los 30 días de efectuado éste, o expectativa de vida < 3 meses.

Los pacientes asignados a rivaroxabán recibieron 15 mg dos veces por día durante 3 semanas, seguidos de 20 mg/d. Los asignados al tratamiento convencional recibieron enoxaparina en dosis de 1 mg/kg dos veces por día y acenocumarol o warfarina, iniciados a las 48 horas de la aleatorización; la administración de enoxaparina se interrumpió al alcanzar una razón internacional normalizada (RIN) > 2 durante 2 días consecutivos y luego de al menos 5 días de tratamiento con enoxaparina; la dosis del antagonista de la vitamina K se ajustó para mantener un RIN de 2 a 3, y éste se determinó al menos una vez por mes.

Se desaconsejó el uso de antiinflamatorios no esteroides y de antiagregantes plaquetarios. La aspirina se indicó en dosis no mayores de 100 mg/d y el clopidogrel en dosis no mayores de 75 mg/d.

Se efectuó el seguimiento durante el período planeado de tratamiento (3, 6 o 12 meses, según el criterio del médico tratante antes de la aleatorización), y se evaluó la aparición de síntomas y signos de recurrencia de tromboembolismo venoso (TEV) hemorragia o eventos adversos.

El criterio principal de eficacia fue la recurrencia sintomática de TEV, definida como la combinación de EP fatal o no fatal o TVP. La muerte se clasificó como debida a EP, hemorragia u otros diagnósticos. Se consideró el EP como causa de muerte si se diagnosticaba fehacientemente, o si no podía ser atribuida a una causa específica y el EP no podía ser descartado con seguridad.

El criterio principal de seguridad fue la presencia de hemorragia clínicamente relevante, que incluyó la hemorragia mayor o la menor clínicamente relevante. La hemorragia mayor se definió como clínicamente manifiesta y asociada con un descenso de la hemoglobina > 2 mg/dl, con necesidad de transfusión de > 2 unidades de glóbulos rojos, o de localización intracraneal, retroperitoneal u otra área crítica, o que contribuyera al fallecimiento. La hemorragia menor clínicamente relevante se definió como una hemorragia manifiesta que no cumplía los criterios de una mayor, pero provocaba una intervención médica, una consulta no programada, la interrupción del tratamiento o la alteración de las actividades de la vida diaria.

Los resultados secundarios predefinidos incluyeron hemorragia mayor, muerte por cualquier causa, eventos vasculares (SCA, ACV isquémico, accidente isquémico transitorio o embolismo sistémico), y el beneficio clínico neto fue definido como la combinación del criterio primario de eficacia y la hemorragia mayor.

El estudio se diseñó como dirigido por eventos y de no inferioridad.

Resultados

Se reclutaron 4 832 pacientes entre marzo de 2007 y marzo de 2011 en 263 sitios en 38 países; 2 419 fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán y 2 413 fueron tratados con enoxaparina y antagonistas de la vitamina K.

En el grupo bajo tratamiento convencional la mediana de duración del tratamiento con enoxaparina fue de 8 días (intervalo intercuartiles: 6 a 11) y el RIN al terminar la administración de ésta era > 2.0 en el 83% de los tratados. El porcentaje de tiempo durante el cual el RIN estuvo dentro del rango terapéutico (2.0 a 3.0) fue 62.7%; los porcentajes correspondientes con RIN > 3.0 y < 2.0 fueron 15.5% y 21.8%, respectivamente. El porcentaje de tiempo dentro del rango terapéutico osciló entre 57.8% (durante el primer mes) y 72.7% (durante el mes 11). En el grupo tratado con rivaroxabán la adhesión al tratamiento fue > 80% en el 94.2% de los pacientes.

Dada la terminación del estudio dirigida por evento, la duración del tratamiento se redujo en 125 pacientes (5.2%) del grupo tratado con rivaroxabán y en 132 (5.5%) del grupo con tratamiento convencional. En total, 8 (0.3%) y 10 (0.4%) pacientes, respectivamente, se perdieron en el seguimiento.

Se sospecharon recurrencias de TEV en 491 pacientes del grupo con rivaroxabán y en 453 del grupo con tratamiento convencional. El criterio principal de eficacia se identificó en 50 (2.1%) pacientes con rivaroxabán y en 44 (1.8%) con tratamiento convencional (hazard ratio [HR] 1.12; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0.75-1.68; p = 0.03 para el margen de no inferioridad y p = 0.57 para el de superioridad).

Al día 21 (al concluir el esquema de dos dosis diarias de rivaroxabán) el criterio principal de eficacia se alcanzó en 18 (0.7%) pacientes tratados con rivaroxabán y en 21 (0.9%) bajo tratamiento convencional.

Las tasas de recurrencia de TEV en participantes con TEV inicial anatómicamente limitado, intermedio o extenso fueron del 1.6% (5/309), 2.5% (35/1 392) y 1.7% (10/597), respectivamente, en el grupo con rivaroxabán; en el grupo con tratamiento convencional esos porcentajes fueron, en igual orden, 1.3% (4/229), 2.2% (31/1 424) y 1.4% (8/576).

El criterio principal de seguridad (hemorragias mayores y menores clínicamente relevantes) se alcanzó en 249 (10.3%) pacientes con rivaroxabán y en 274 (11.4%) con tratamiento convencional (p = 0.23). Las hemorragias mayores se vieron en 26 (1.1%) y 52 (2.2%) pacientes de los respectivos grupos (p = 0.003).

El resultado de beneficio clínico neto se observó en 83 (3.4%) pacientes con rivaroxabán y en 96 (4%) con tratamiento convencional (p = 0.28).

Entre los participantes incluidos en los análisis de seguridad se identificaron SCA durante el tratamiento en 0.6% (15/2 412) de los tratados con rivaroxabán y en 0.9% (21/2 405) bajo tratamiento convencional. Las tasas correspondientes a los 30 días del estudio fueron 0.1% en ambos grupos.

La combinación de elevaciones por encima de 3 veces el límite superior normal de la alanino aminotransferasa y 2 veces por encima de la bilirrubina se identificó en 5 (0.2%) pacientes con rivaroxabán y en 4 (0.2%) con tratamiento convencional.

Discusión

Los resultados indican que la protección contra la recurrencia de TEV en pacientes con EP sintomático tratados sólo con rivaroxabán fue similar a la asociada con el tratamiento convencional, con tasas de hemorragias también similares. En un seguimiento promedio de 9 meses se observaron recurrencias en el 2.1% de los pacientes con rivaroxabán y en el 1.8% de aquellos con tratamiento convencional; se detectaron hemorragias mayores o menores clínicamente relevantes en el 10.3% y en el 11.4%, respectivamente; las hemorragias mayores fueron identificadas en el 1.1% y 2.2%, en orden respectivo. Estos hallazgos coinciden con los de otros trabajos referidos a la recurrencia de TEV con tratamiento convencional.

Los autores señalan que la población analizada es representativa del espectro de pacientes que se presentan con EP sintomático, salvo aquellos en quienes se planea un tratamiento fibrinolítico. En total, 1 173 pacientes cumplían con los criterios de enfermedad extensa (casi el 25%) y 608 (13%), con los de EP limitado. Además, casi el 25% de los participantes tenía TVP concomitante. La mayoría de los casos recibió tratamiento durante > 6 meses. También indican factores que podrían haber influido en los resultados hallados, como la buena calidad del tratamiento convencional, la elevada adhesión al tratamiento y la escasa cantidad de participantes perdidos en el seguimiento.

Genera preocupación el concepto de que la misma dosis de rivaroxabán se utilice en todos los pacientes sin monitoreo de laboratorio. Por ello, los autores efectuaron diversos análisis de subgrupos referidos a eficacia y seguridad. Las tasas de recurrencia de TEV y hemorragias fueron similares con ambos tratamientos independientemente de la edad, sexo, obesidad, función renal o extensión del EP.

El motivo de iniciar el tratamiento con rivaroxabán en dosis altas las primeras tres semanas (15 mg dos veces por día) fue la existencia de datos previos de menor eficacia con dosis menores. A pesar de estas dosis más altas, las tasas de hemorragias en el período mencionado fueron similares a las observadas con el tratamiento convencional, y las de hemorragias mayores fueron más bajas. Incluso, durante todo el seguimiento se detectaron menos casos de hemorragia intracraneal o en localizaciones críticas en los pacientes que recibían rivaroxabán que con el tratamiento convencional. El motivo de estas diferencias requiere más estudios.

Los autores consideran que la administración de heparinas de bajo peso molecular previa a la aleatorización no habría afectado significativamente los resultados, debido a la escasa exposición (alrededor del 60% sólo la recibieron un día y menos del 2% por más de dos).

Se señala la posible existencia de un sesgo de presunción dado el diseño abierto del estudio. De hecho, la sospecha de recurrencia fue mayor en los tratados con rivaroxabán, aunque la tasa de casos confirmados fue similar con ambos tratamientos (10.2% con rivaroxabán y 9.7% con tratamiento convencional).

Los resultados presentados respaldan el uso de rivaroxabán solo como tratamiento anticoagulante en pacientes con TEV.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica