El rol de la histamina en el sistema nervioso central

• AUTOR : Tiligada E, Kyriakidis K, Chazot P, Passani P
• TITULO ORIGINAL : Histamine Pharmacology and New CNS Drug Targets
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(6):620-628, 2011
• MICRO : Actualmente, se acepta que la histamina juega un rol en la neurotransmisión y constituye un nuevo blanco farmacológico a nivel del SNC.

Introducción

La histamina es una amina endógena de acción corta sintetizada a partir de la L-histidina mediante la actividad catalítica de la enzima limitante histidina descarboxilasa. A partir de su descubrimiento, cien años atrás, ha sido una de las sustancias más estudiadas en medicina. Se asocia con un amplio espectro de acciones entre las cuales se incluye su función en la neurotransmisión.

La histamina es sintetizada por distintos tipos celulares en los tejidos periféricos y centrales. El sitio clásico en el cual esta sustancia es producida es el mastocitopluripotencial. Allí es almacenada a nivel de los gránulos de secreción citosólicos, desde los cuales es liberada en respuesta a distintos estímulos (inmunológicos y no inmunológicos). La histamina no proveniente de los mastocitos deriva de distintas fuentes, como ser las células gástricas de tipo enterocromafines, varios tipos de células sanguíneas y las neuronas.

El carácter de regulación pleiotrópica que ejerce la histamina a nivel de distintos eventos intracelulares se atribuye a su unión a cuatro subtipos de receptores acoplados a la proteína G: H1, H2, H3, H4. Estos receptores presentan una expresión diferente en los distintos tipos celulares. En los seres humanos, el ligando endógeno presenta baja afinidad por los subtipos H1 y H2, y una afinidad considerablemente mayor por los receptores H3 y H4.

Actualmente, se acepta que los cuatro subtipos de los receptores histaminérgicos juegan un papel a nivel del sistema nervioso central (SNC), aunque todavía está poco definido cuál es éste. Datos sobre la función de estos receptores en la fisiología del cerebro y en distintas enfermedades surgen continuamente en la bibliografía especializada. A su vez, el receptor H es un blanco molecular reconocido para distintas enfermedades neuronales, como la esquizofrenia, la epilepsia, el dolor neuropático, los trastornos del sueño y los trastornos cognitivos. El reciente descubrimiento de la expresión funcional del receptor H4 en el SNC podría tener importancia en cuanto a sus potenciales repercusiones terapéuticas en alteraciones a nivel central. A esto se le suma su potencialidad como blanco molecular a nivel tópico en los procesos inflamatorios.

Los últimos avances en la farmacología relativa al sistema histaminérgico corresponden a la aparición de nuevos blancos farmacológicos a nivel del SNC, predominantemente los receptores H3 y H4.

La histamina en el cerebro

La presencia de histamina en el cerebro fue demostrada por primera vez hace más de sesenta años. Una evidencia farmacológica temprana del papel de la histamina en el cerebro fue provista por los efectos adversos sedativos de los antihistamínicos clásicos usados para el tratamiento de la alergia. También se obtuvo información de la interacción, fundamentalmente con los receptores H1, de distintos fármacos usados en neuropsiquiatría (antipsicóticos típicos y atípicos y antidepresivos). Sin embargo, la correlación entre los efectos terapéuticos de los psicofármacos y su interacción con los receptores de histamina fue pasada por alto durante varias décadas, a la vez que se consideraba que la histamina estaba únicamente asociada con la aparición de efectos adversos en el SNC.

Las acciones de importancia de la histamina en el cerebro fueron reconocidas en la década de 1980 en paralelo a la identificación del autorreceptor H3, que controla la actividad de las neuronas histaminérgicas. Desde entonces, se han llevado a cabo distintas investigaciones para obtener información sobre la importancia fisiopatológica del sistema histaminérgico en el SNC ypara alcanzar un mayor grado de entendimiento sobre las acciones de distintos agentes terapéuticos. Ejemplos de esto último son la unión alos receptores H4 por parte de la amitriptilina y la clozapina y las acciones orexígenas de la clozapina mediadas por los receptores H1 a nivel hipotalámico.

La histamina no atraviesa la barrera hematoencefálica. Su biosíntesis en el cerebro es producida por la histidina descarboxilasa y se encuentra limitada por la disponibilidad de L-histidina; este procesotiene lugar a nivel de las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior, el cual emite proyecciones a las principales áreas cerebrales. La síntesis y liberación de la histamina son reguladas por los autorreceptores H3, mientras que sus acciones a nivel postsináptico se producen por medio de los receptores H1, H2 y H4.

Hasta ahora, no ha podido establecerse una asociación directa entre la aparición de enfermedades neuronales y una disfunción histaminérgicaen el cerebro. La histamina se ha implicado en procesos homeostáticos básicos y en funciones neurológicas superiores como la regulación del ritmo sueño-vigilia, los ritmos circadiano y alimentario, la temperatura corporal, la actividad locomotora, el aprendizaje y la memoria. Recientemente, se comenzó a evaluar el potencial papel de la histamina en la aparición de enfermedades autoinmunes y procesos neuroinflamatorios, en tanto los receptores H4, distribuidos principalmente entre las células inmunológicas, podrían estar involucrados en una serie de interacciones entre los sistemas inmunitario y nervioso. Los mastocitos parecerían actuar en la interacción entre el SNC y los sistemas endocrino e inmunitario, al poder migrar hacia el cerebro.

Receptores histaminérgicos H3

Los estudios realizados sobre la función histaminérgica en el SNC se enfocan principalmente en los efectos mediados por los receptores H3. Dichos receptores se encuentran acoplados a la proteína Gi, la cualinhibe a la adenilatociclasa y da lugar a la regulación negativa de una serie de eventos intracelulares. Estojugaría un papel importante en los procesos de apoptosis neuronal y neuroplasticidady podría asociarsecon la aparición de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la isquemia, la diabetes y lainsulinorresistencia.

La función del autorreceptor H3 en el control negativo de la síntesis y liberación de histamina, así como suinteraccióncon otros neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina) desempeñan un papel importante en la fisiología del cerebro.

A pesar de los datos que señalan que los receptores H1 y H2 contribuyen en la neurotransmisión mediada por histamina y en funciones cognitivas y de excitación, las investigaciones han sido dirigidas hacia el potencial terapéutico de los antagonistas y los agonistas inversos delos receptores H3, sin que haya pruebas concretas de que esté involucrado en procesos fisiopatológicos.

Receptores histaminérgicos H4

La información disponible sobre estos receptores apunta a un papel regulador en las respuestas inmune e inflamatoria. Estos receptores se distribuyen principalmente (aunque no exclusivamente) en células del sistema inmunitario.

Recientemente se observó su expresión funcional en neuronas humanas y de roedores, lo cual resaltaría su repercusión en las funciones neuronales. En un estudio, la administración intraperitoneal de un agonista H4 en ratas provocó una disminución en la conducta exploratoria en forma dependiente de la dosis. Esto podría indicar el papel delos receptores en la función motora, en la respuesta ansiosa, o en ambas.

El receptor H4 se encuentra acoplado a la proteína Gi.

Los receptores histaminérgicos como nuevos blancos farmacológicos en el SNC

Trastornos del ciclo sueño-vigilia

El núcleo tuberomamilar y el hipotálamo posterior cumplen un papel cardinal en el proceso de vigilia. Las neuronas túberomamilares emiten proyecciones a diversas áreas del cerebro involucradas en el control del ciclo sueño-vigilia, mientras que la liberación de histamina en la corteza prefrontalestá estrictamente relacionada con el despertar. La acción concertada de esta amina sobre los receptores H1, H2 y H3 provoca un patrón de actividad tónica en el cerebro asociado con el despertar. Esto parece estar vinculado con los aspectos cualitativos a nivel cognitivo y con la activación cortical a nivel electroencefalográfico durante la vigilia.

Los agonistas H1 y los antagonistas H3 representan blancos potenciales en el tratamiento de la hipersomnia, mientras que los antagonistas H1 y los agonistas H3 podrían resultar útiles en el tratamiento del insomnio. A pesar de los efectos sedativos que presenta la mayoría de los antihistamínicos utilizados en la práctica clínica, estos son de utilidad limitada en el control del insomnio debido a que tienen vidas medias prolongadas, efectos adversos a nivel periférico y una irregularidad en cuanto al patrón de sedación que producen.

Los ligandos selectivos del autorreceptor H3 han demostrado ejercer un efecto modulador sobre el sueño y sus trastornos asociados, como la hipersomnia, la somnolencia diurna y la narcolepsia.

Trastornos cognitivos

Diversas enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas se asocian con un compromiso de la función cognitiva. A pesar de que múltiples sistemas de neurotransmisión estarían involucrados en la fisiopatogenia de estas enfermedades, la mayoría de los tratamientos disponibles están orientados hacia un único sistema de neurotransmisión.

La histamina actúa como un neurotransmisor excitatorio al estimular a los receptores H1 y H2 y juega un papel fundamental en la atención y la vigilia. El bloqueo de los autorreceptorespresinápticos H3 debería entonces mejorar de manera indirecta la capacidad de atención en trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer. Además, los ligandos del receptor H3 podrían controlar la liberación de otros neurotransmisores involucrados en procesos cognitivos. Actualmente se está realizando un ensayo clínico de fase II que evalúa el mejoramiento de las funciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Alzhemier de leve a moderada, con el uso de un antagonista de los receptores H3. Un aspecto muy interesante de los antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 es que varios de ellos producen una mejora de las funciones cognitivas en dosis mucho menores que las requeridas para producir una mejoría del estado de vigilia.

Además de la hiperactividad de los sistemas histaminérgico y dopaminérgico en la esquizofrenia, los receptores H3 postsinápticos muestran una activación sinérgica con los receptores D2 estriatalesque ha sido vinculada conalgunos de los síntomas de la enfermedad. De esta manera, surgiría un interés en los agonistas inversos del receptor H3 como antipsicóticospotenciales, sea como monoterapia o como adyuvantes a los neurolépticos clásicos.

Dolor neuropático

El dolor neuropático es una afección relativamente común y considerablemente resistente al tratamiento. La histamina y los mastocitos han sido implicados en su fisiopatogenia.

Los antagonistas y agonistas inversos de los receptores H3 han mostrado eficacia en modelos experimentales de dolor neuropático inducido en ratas. La histamina genera prurito, el cual podría convertirse en dolor debido a la hiperalgesia neuropática. Con respecto al receptor H4, se observaron efectos antihiperalgésicos y antinociceptivos con un antagonista de dicho receptor; se ha sugerido que estos efectos se deben a su acción antiinflamatoria.La presencia de receptores H3 en los ganglios dorsales de la médula espinal parecería jugar un papel en la conexión entre vías periféricas y centrales de sensibilización. A su vez, se ha demostrado la existencia de receptores H4 en el cerebro y en la médula espinal y la de un componente inflamatorio e inmunitario en la fisiopatogenia del dolor neuropático. Estudios preclínicos realizados con un antagonista delos receptores H3 revelaron su eficacia para la reducción de la hiperalgesia y la alodinia en modelos de lesión constrictiva y dolor neuropático, posiblemente mediante el aumento en la liberación de monoaminas en el SNC.

Enfoques a futuro

La histamina y la neuroprotección

Diversos estudios han señalado la posibilidad de que el sistema histaminérgico y los receptores H3 cumplan una función en la neuroprotección.Se encontró un aumento en la expresión del ARN mensajero del receptor H3 en los núcleos caudado y putamen en ratas, luego de la inducción de episodios de isquemia cerebral transitoria. El mismo fenómeno se observó a nivel de la corteza cerebral luego de la inducción de convulsiones. A su vez, en ensayos realizados en cocultivosorganotípicos de tejido del hipocampoy del hipotálamo se encontró que la histamina producía un efecto neuroprotector en las neuronas del hipocampo, a partir del daño inducido por ácido kaínico. Además, el bloqueo de los receptores H3 autoinhibitoriospresinápticos mejora el efecto protector de las neuronas histaminérgicas.

En cultivos de neuronas de la corteza cerebral de roedores, en donde no hay presencia de neuronas histaminérgicas pero sí una importante densidad de receptores H3, se observó que la estimulación de dichos receptores activa cascadas de eventos antiapoptóticos. Estas observaciones podrían tener relevancia en la prevención del daño neuronal isquémico y las enfermedades neurodegenerativas.

Esclerosis múltiple

Existe cada vez mayor información de que la histamina juega un papel en la fisiopatogenia de la esclerosis múltiple (EM).Un estudio piloto demostró que un grupo de pacientes con EM tratados con hidroxizina (un antagonista delos receptores H1) presentó signos de mejora neurológica. Los receptores H1 han sido vinculadoscon fenómenos de desmielinización autoinmune y con los procesos implicados en modelos experimentales de encefalitis autoinmune (MEEAI). Ratones que carecían delos receptores H2 tenían cuadros menos graves de MEEAI, mientras que aquellos que carecían delos receptores H3 presentaban formas más graves.Actualmente se está investigando la hipótesis de una mejora neurológica y una atenuación en la respuesta inmune frente al bloqueo de los receptores H4 en la MEEAI.

Conclusiones

La histamina ejerce sus efectos a nivel central por medio de los receptores H1, H2 y H3. Este último se distribuye predominantemente a lo largo del SNC y parecería ser un blanco molecular adecuado para la creación de fármacos que actúen a nivel central. Más aún, la observación reciente de que el receptor H4 se expresa a nivel de las neuronas entéricas y centrales aporta una mayor complejidad al papel de la histamina en el SNC.

Aunque todavía restan por resolver varios interrogantes respecto al papel que juega el sistema histaminérgico central en la fisiopatogenia de distintas enfermedades, los receptores H se han ganado la atención de diversos laboratorios, tanto académicos como industriales, para la elaboración de ligandos (actualmentebajo intensa investigación en etapa preclínica con el objetivo de definir el perfil farmacológico de estos compuestos).

Diversos compuestos histaminérgicos antagonistas y agonistas inversos han avanzado a una etapa de asesoramiento clínico respecto a su eficacia y seguridad en el tratamiento de trastornos del ciclo sueño-vigilia, dolor neuropático, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y trastorno por déficit de atención e hiperactividad. La información que vincula al sistema histaminérgico con los fenómenos de neuroprotección y con la fisiopatogenia de la EM ha motivado numerosas investigaciones para identificar nuevos blancos farmacológicos en neuropsiquiatría y neuroinmunología.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología