El Síndrome Metabólico Podría ser una Enfermedad Cerebral

 

• AUTOR : Singh R, Gupta S, Wilson D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Syndrome: A Brain Disease
• CITA : Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 90(9):1171-1183, Sep 2012
• MCRO : En la actualidad se considera que existen componentes del síndrome metabólico relacionados con la mente y el cerebro como la depresión, la disminución del nivel de serotonina y el déficit de adiponectina y de ácidos grasos omega-3.

Introducción

En la mayoría de los países en vías de desarrollo puede observarse la coexistencia entre el déficit nutricional y la obesidad central. En estos países también tiene lugar una epidemia de enfermedad cardiovascular (ECV) que incluye el síndrome metabólico (SM). La aplicación de estrategias destinadas a contrarrestar esta epidemia se asoció con la disminución de la frecuencia de ECV. No obstante, la frecuencia de obesidad continuó en ascenso, lo cual se acompañó por el aumento de la frecuencia de SM tanto en los países desarrollados como en los países en vías de desarrollo. El crecimiento económico se asocia con el aumento del consumo de comidas poco saludables y del sedentarismo; esto, junto con el incremento del consumo de alcohol y tabaco, favorece la aparición de SM, que constituye un factor de riesgo para la aparición de de otras enfermedades.

Definición del SM

El SM se caracteriza por la presencia de factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, la intolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad coronaria, la dislipidemia y la hipertensión arterial. En general, el cuadro se acompaña por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. El diagnóstico se realiza en presencia de al menos tres factores. El origen del SM se relaciona con la interacción bidireccional entre factores ambientales y genéticos. Esta enfermedad sería de naturaleza poligénica y los factores del entorno resultan especialmente importantes para su aparición. En la actualidad se considera que existen componentes del SM relacionados con la mente y el cerebro, como la depresión, la disminución del nivel de serotonina y el déficit de adiponectina y de ácidos grasos (AG) omega-3. Además, se planteó que los trastornos asociados con la variabilidad vascular como manifestación de los cambios circadianos de la presión arterial también son componentes del SM. Es decir, el SM podría ser una enfermedad del cerebro.

El SM como enfermedad cerebral

El SM tiene efectos cerebrales que podrían modularse mediante intervenciones nutricionales. Por ejemplo, se informó que los trastornos metabólicos pueden afectar la neuroplasticidad y el funcionamiento cognitivo. El consumo de niveles elevados de fructosa aumenta el índice de resistencia a la insulina y el nivel de insulina y triglicéridos, que son indicadores de SM. Además, el déficit de AG omega-3 en la dieta puede generar trastornos mnésicos que se exacerban ante la ingesta de fructosa. No obstante, el consumo de un nivel elevado de AG omega-3 combinado con la disminución del consumo de fructosa puede afectar la señalización insulínica a nivel hipocampal. Por el contrario, la dieta rica en fructosa y deficiente en AG omega-3 afecta la homeostasis de las membranas y genera trastornos metabólicos a nivel cerebral. En este último caso también se observaron trastornos metabólicos y afectación de la neuroplasticidad. Se propuso que el déficit de AG omega-3 en la dieta aumenta la vulnerabilidad metabólica y el deterioro cognitivo mediante la modulación de la señalización insulínica y de la neuroplasticidad.
El ácido docosahexaenoico (DHA) se encuentra en los AG omega-3 y es un componente estructural de las membranas, importante para la señalización neuronal, que no puede sintetizarse en forma suficiente en el tejido cerebral. La disminución de los niveles de AG omega-3 se acompaña por la reducción de los niveles de DHA y de la señalización vinculada con el factor de crecimiento derivado de cerebro y su receptor relacionado con la tirosinquinasa B (TrkB). Esto se asocia con la disminución de la activación del elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB).
El déficit de AG omega-3 parece predisponer a la disfunción hipocampal e hipotalámica y a la señalización vinculada con la proopiomelanocortina (POMC) y el neuropéptido Y (NPY) que estimula la alimentación. Estos mecanismos podrían favorecer la obesidad. Además, la obesidad y otros componentes del SM parecen asociarse con el aumento de la concentración de factores proinflamatorios con efectos deletéreos. Por ejemplo, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa podría intervenir en la fisiopatología del SM mediante la inducción de resistencia a la insulina y la interferencia con las neuronas que modulan el apetito, entre otros mecanismos. Según lo hallado, el déficit de AG omega-3 se asocia con el aumento del nivel de TNF-alfa. Finalmente, el déficit de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de cadena larga, como los AG omega-3, se asoció con daño neuronal, en tanto que en niveles adecuados estos AG son neuroprotectores.

Núcleo arcuato y SM

En el núcleo arcuato existen neuronas que secretan POMC y NPY que inhiben y estimulan la alimentación, respectivamente. Estas neuronas son reguladas por diferentes aferencias. Mientras que las neuronas que secretan POMC son estimuladas por el hipotálamo ventromedial medial, las neuronas que secretan NPY son inhibidas dentro del núcleo arcuato. En condiciones de ayuno se observa la disminución de la excitación de las neuronas productoras de POMC. Es decir, el estado nutricional puede modular la actividad del circuito neuronal en forma dinámica. A su vez, el hambre y la saciedad están influenciadas por la actividad del núcleo arcuato que integra el circuito de respuesta neural ante el desequilibrio energético. La leptina modula la respuesta del circuito en presencia de hormonas y nutrientes. La acción de la leptina tiene lugar en el núcleo arcuato, donde interviene en la modulación de los depósitos de energía a largo plazo. La grelina puede estimular la alimentación y el aumento ponderal al actuar sobre el núcleo arcuato, el cual parece importante para la respuesta de los cambios del nivel de nutrientes.
La obesidad es un componente del SM; por lo tanto, la comprensión de su etiología resulta importante. La homeostasis del peso corporal se asocia con el equilibrio entre el consumo y el gasto energético, equilibrio que podría mantenerse gracias a que el estado nutricional inmediato y el nivel de energía acumulada en el cuerpo pueden ser reconocidos por el cerebro mediante señales mediadas por el NPY, la leptina, la grelina y la insulina, entre otros factores. Las funciones cerebrales también pueden afectar el metabolismo hepático del colesterol y la aparición de aterotrombosis.
Entre las vías neurales involucradas en el control del metabolismo se encuentran las serotoninérgicas. Según lo informado, los receptores serotoninérgicos pueden regular la homeostasis de la glucosa y la resistencia a la insulina. A nivel cerebral, la regulación del peso corporal se relaciona con la actividad del núcleo arcuato, donde se detectó un nivel significativo de neuroplasticidad que parece vincularse con las características de la dieta.
La grelina tiene un efecto pleiotrópico en términos de modulación del equilibrio energético. Este agente es orexígeno y modula el metabolismo lipídico central y periférico mediante el control de la proteinquinasa activada por AMPc (AMPK) hipotalámica. El conocimiento de las vías que modulan el balance energético puede ser de utilidad para crear nuevos objetivos terapéuticos para los pacientes con obesidad y SM. Es posible que la disfunción del hipotálamo ventromedial afecte la función de las células beta pancreáticas y genere los trastornos característicos del SM. Este efecto sería aún mayor en presencia de déficit de AGPI en regiones cerebrales vulnerables como el hipotálamo. Finalmente, se propuso que los estresores, como la dieta occidental, el alcoholismo, el tabaquismo y el estrés mental, favorecen la síntesis de TNF-alfa, interleuquinas (IL) 1 y 2 e interferón (IFN) alfa, citoquinas con efectos deletéreos sobre la supervivencia celular.

SM, AG y receptores cerebrales de insulina

La señalización insulínica puede modular la ingesta y el crecimiento y la diferenciación neuronales. La disminución de la cantidad y la disfunción de los receptores cerebrales de insulina, así como el déficit de insulina o la resistencia a su acción a nivel cerebral favorecen la aparición de SM. El cerebro contiene un nivel elevado de receptores de insulina, especialmente en el hipotálamo, la hipófisis y el bulbo olfatorio. Es posible que la insulina actúe a nivel de las neuronas productoras de NPY ubicadas en el hipotálamo. El nivel adecuado de insulina, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF [insuline-like growth factor]) y receptores cerebrales de insulina disminuiría el consumo de alimentos y tendría un efecto modulador sobre el SM. También se propuso que la insulina protege a las neuronas del efecto de las vías de señalización desencadenadas por el TNF-alfa, el IFN-alfa y las IL-1, IL-2 e IL-6 que favorecen la muerte celular.
Los AGPI se acumulan en el cerebro durante las últimas etapas de la vida fetal y las primeras etapas de la infancia y tienen un efecto beneficioso sobre las membranas celulares y el tejido neural. De hecho, la disminución del aporte de estos AG puede afectar el neurodesarrollo. Según lo informado, la síntesis de AGPI se ve favorecida por la insulina y la restricción calórica. Es posible que los AGPI y la insulina se potencien entre sí con el fin de brindar neuroprotección ante el daño provocado por las citoquinas inflamatorias. Además, la insulina y el IGF-1 podrían aumentar la liberación cortical de acetilcolina, que tiene efectos antiinflamatorios y estimula la síntesis de óxido nítrico endotelial. La insulina, el IGF-1, los AGPI de cadena larga y la acetilcolina también inhibirían la síntesis de TNF-alfa y aumentarían la síntesis de óxido nítrico endotelial.
La función más importante de los AGPI sería asegurar el nivel adecuado de receptores cerebrales de insulina. El déficit de AGPI podría resultar en diabetes mellitus tipo 2 debido a un defecto de la expresión y la función de estos receptores. Los AG mencionados aumentan la fluidez de las membranas y la afinidad de los receptores de insulina, lo cual resultaría en el aumento de la sensibilidad a la insulina. Por último, se halló que los AGPI pueden regular el consumo de alimentos mediante la modulación endógena de los lípidos anandamida y 2-diacilglicerol (2-DAG), que son ligandos de los receptores cannabinoides involucrados en la modulación del consumo de alimentos y la saciedad.

Nutrición perinatal e infantil y desarrollo cerebral

El nivel adecuado de DHA proveniente de la dieta resulta fundamental para asegurar la resiliencia neuronal, mejorar el funcionamiento cerebral y disminuir la posibilidad de trastornos neuronales que predispongan la aparición de SM. A la hora de disminuir el consumo de grasas, con el fin de reducir el riesgo de enfermedades crónicas, debe tenerse en cuenta que las embarazadas requieren un balance óptimo de AG, que serán secretados luego en la leche materna. Según los resultados de estudios epidemiológicos, el método de alimentación durante las primeras semanas de vida influye sobre el nivel de tolerancia a la glucosa durante la adultez. La presencia de AGPI de cadena larga en la leche materna tendría un efecto preventivo ante la resistencia a la insulina y la aparición de diabetes mellitus tipo 2. Se sugirió que la disminución del consumo de AG omega-3 durante el embarazo y la infancia afecta el desarrollo hipotalámico y el nivel de receptores cerebrales de insulina. Esto parece aumentar la prevalencia de SM durante la vida adulta. Finalmente, se propone que la administración de AG omega-3 tiene efectos sobre el hipotálamo que se vinculan en cierta medida con la disminución de la frecuencia de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria.

Uso terapéutico de los AG

Los AGPI de cadena larga disminuirían significativamente el riesgo de diabetes a largo plazo. Por lo tanto, la administración de AGPI podría tener un efecto protector ante la aparición de diabetes y SM. De acuerdo con lo hallado en un estudio, en los pacientes con SM se observa disminución de la respuesta terapéutica ante la administración de lípidos. No obstante, el consumo diario de 30 g de AG mejoró la sensibilidad a la insulina. Los beneficios de la suplementación con AGPI también se observaron en lactantes, quienes fueron evaluados durante un período de seguimiento de 6 años. En este caso, los niños que recibieron AGPI presentaron un valor de presión arterial media significativamente menor en comparación con los niños no tratados. De todos modos, no se conoce el papel del cerebro en este efecto terapéutico. Es importante que los niños reciban un nivel adecuado de AGPI durante el período más importante del crecimiento, es decir, desde el nacimiento hasta los 2 años, aunque la administración de AGPI también sería útil en etapas posteriores de la vida para prevenir el SM.

Conclusión

El SM puede aparecer como resultado de una disfunción del núcleo arcuato cerebral, de la señalización vinculada con el NPY y la POMC y de los receptores cerebrales de insulina. Los AG omega-3 pueden ser beneficiosos en términos de protección cerebral, cardiovascular y de las células beta pancreáticas; esto se relaciona con la prevención del SM mediante mecanismos neurales y cardiovasculares.

Ref : ENDO, CLMED, NEURO, NUTRI.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Neurología - Nutrición