El Sistema de Renina-Angiotensina Cerebral Controla el Equilibrio Energético

• AUTOR : Grobe J, Grobe C, Sigmund C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Brain Renin-Angiotensin System Controls Divergent Efferent Mechanisms to Regulate Fluid and Energy Balance
• CITA : Cell Metabolism 12(5):431-442, Nov 2010
• MICRO : Los ratones bitransgénicos utilizados, que exhibieron actividad específica del cerebral de sistema renina-angiotensina, presentaron aumento marcado del gasto energético, la tasa metabólica y la termogénesis, mediado por mayor actividad nerviosa simpática y la supresión del sistema circulante mencionado.

Introducción

El cerebro, como otros órganos periféricos, expresa todos los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA). Distintas observaciones apoyaron la hipótesis que plantea que la angiotensina (Ang) puede ser utilizada para la neurotransmisión en diversas subestructuras cerebrales de control cardiovascular. Mediante la señalización autocrina y paracrina y actuando como neurotransmisor, el SRA cerebral controlaría la presión arterial, el aprendizaje, la memoria, la ansiedad y diversas funciones metabólicas. Las alteraciones en el SRA cerebral, que conducen a su sobreactividad, han sido involucradas en diversas formas de hipertensión genética y experimental; sin embargo, aún no se conocen los mecanismos eferentes que median la función del SRA en estos procesos.

Materiales y métodos

Para estudiar las funciones del SRA cerebral, los autores crearon un ratón bitransgénico que expresa la renina humana, controlada por el promotor de la sinapsina neuronal (sR), y el gen del angiotensinógeno humano controlado por su propio promotor (A). Los ratones bitransgénicos (ratones sRA) exhiben hiperactividad del SRA sólo en las regiones cerebrales donde el angiotensinógeno se expresa normalmente y, por lo tanto, este modelo parece replicar la hipertensión causada por la mayor actividad del SRA cerebral. Con la utilización de este modelo único, los investigadores identificaron los mecanismos de señalización divergentes eferentes que median las consecuencias metabólicas del mayor funcionamiento del SRA cerebral.

Se realizaron estudios por imágenes con resonancia magnética, evaluaciones histológicas, estimaciones de la actividad y la temperatura corporal, ensayos con reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real en muestras de tejido adiposo y renal, determinaciones de hormonas plasmáticas y registros de la actividad nerviosa simpática (ANS). 

Resultados

Los ratones sRA presentan polidipsia y poliuria

Destacan los expertos que estos animales consumen una cantidad diaria de fluidos equivalente a su masa corporal cuando se les ofrece agua corriente o una solución de cloruro de sodio (NaCl) con una concentración de 0.15 M. También mostraron un comportamiento de preferencia y aversión igual al de los ratones del grupo control; sin embargo, la ingesta total de fluidos permaneció elevada en los ratones sRA. La incorporación de sodio fue similar en los ratones sRA y los animales de control, pero la ingesta de sodio se incrementó en gran medida cuando a los primeros se les ofreció una solución isotónica de NaCl de 0.15 M. Además, los ratones sRA produjeron gran volumen de orina diluida en todas las concentraciones de soluto. La ANS renal se vio incrementada en los ratones bitransgénicos, tal vez, explican los expertos, como un mecanismo compensatorio para retener el sodio frente a una diuresis exagerada. Si bien la osmolalidad sérica y las concentraciones séricas de potasio fueron normales en los ratones sRA, las concentraciones séricas de sodio disminuyeron significativamente, lo que sugiere que estos animales presentaron hiponatremia selectiva y crónica. Los investigadores también señalan que se observó mayor mortalidad en el genotipo sRA, ya que sólo una de 3 crías de estos ratones sobrevivió hasta el destete, lo que sugiere que los ratones neonatos podrían tener dificultades en la retención de sodio.

Los niveles elevados de esteroides causan polidipsia y poliuria

Las hormonas suprarrenales, particularmente los esteroides, parecen desempeñar un papel importante en la ingesta de alimentos, el gasto energético y el equilibrio entre los fluidos y los electrolitos. En los ratones sRA, las glándulas suprarrenales están hipertrofiadas y los niveles de esteroides en orina se encuentran elevados. Cuatro semanas luego de la remoción completa del tejido suprarrenal (RCTS), no se detectaron esteroides en la orina de los ratones sRA. La RCTS normalizó completamente la ingesta de fluidos y sodio, la osmolalidad y el volumen urinario, la concentración de potasio en orina y la pérdida diaria de sodio, aunque no tuvo efectos en la concentración de sodio en orina. Posteriormente, los autores trataron por separado una cohorte de ratones machos con altas dosis de espironolactona (un antagonista del receptor de mineralocorticoides), de mifepristona (un antagonista del receptor de progesterona) o la combinación de ambas, durante 4 días, para evaluar la importancia de estos mecanismos de señalización. El tratamiento con espironolactona sola o en combinación con mifepristona disminuyó significativamente la ingesta total de líquidos y de sodio y la pérdida de este elemento, si bien la magnitud de los efectos fue pequeña en comparación con la RCTS. Por el contrario, el tratamiento con mifepristona no tuvo efectos en estos criterios de evaluación. Estos datos soportan el papel que desempeñan los esteroides y la señalización del receptor de mineralocorticoides en los fenotipos de hidrominerales de los ratones sRA, si bien otras hormonas podrían estar involucradas, señalan los expertos.

Los ratones sRA exhiben mayor gasto energético y termogénesis

Además de la polidipsia y poliuria, los ratones sRA presentan una disminución marcada de su masa corporal. Las imágenes de la resonancia magnética demostraron una reducción profunda de la adiposidad subcutánea y visceral en los ratones sRA adultos en comparación con los ratones del grupo control. También se observó una disminución del 20% en los adipocitos de la grasa parda interescapular y del tejido adiposo blanco perigenital y perirrenal. En más de 7 días consecutivos en jaulas de metabolismo, los ratones sRA consumieron 7% menos comida que los ratones del grupo control; sin embargo, debido a que la masa corporal de los ratones sRA se redujo en un 25%, éstos exhibieron hiperfagia y mayor defecación cuando los datos se tipificaron con la masa corporal. La telemetría reveló una elevación de aproximadamente 1º C en la temperatura corporal durante múltiples fracciones del ciclo de luz y oscuridad. Notablemente, esto no se correlacionó con variaciones genotípicas en las actividades locomotoras, lo que demostró que el mayor gasto energético de los ratones sRA se debe a una termogénesis independiente de la actividad. El consumo de oxígeno en la termoneutralidad aumentó un 16% en los ratones sRA de 9 a 12 semanas de vida.

La RCTS no modificó la masa corporal, la tasa metabólica, la ingesta de alimentos o la defecación en los ratones sRA. Los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides o de los glucocorticoides tampoco tuvieron efectos en estos criterios. Los ratones bitransgénicos presentaron una longitud estándar, niveles normales de insulina y glucosa en sangre en ayunas y concentraciones normales de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), lo que sugiere que los mecanismos de las hormonas de crecimiento y las hormonas tiroideas no están involucrados en el mayor metabolismo observado en estos animales.

La mayor ANS aumenta la tasa metabólica

Los autores observaron que los ratones sRA presentaron aumento importante en la ANS en la grasa parda. Por otro lado, evaluaron si la mayor ANS mediaba la elevación en la tasa metabólica de base. El bloqueo del receptor adrenérgico beta, con el uso de propanolol, indujo una gran reducción en la tasa metabólica, lo que indicó mayor sensibilidad metabólica al bloqueo adrenérgico beta y dependencia de la señalización adrenérgica beta.

Los altos niveles de SRA cerebral y los bajos niveles de SRA circulante aumentan la tasa metabólica

Se observaron niveles significativamente mayores de Ang II en la región hipotalámica y anteroventral del tercer ventrículo en los ratones sRA en comparación con los ratones del grupo control (5.2 ± 0.7 pg Ang II/mg de proteína contra 10.5 ± 0.2 pg Ang II/mg proteína, respectivamente, p = 0.002). Por el contrario, los péptidos circulantes del SRA fueron anulados, probablemente como resultado de la expresión suprimida del gen renal de la renina. Posteriormente, los autores evaluaron si el reemplazo o el suplemento del SRA sería suficiente para normalizar el fenotipo metabólico, para lo cual infundieron en forma crónica con Ang II a los ratones. Se observó que la infusión crónica de Ang II indujo la disminución en la tasa metabólica a los valores de los ratones del grupo control y se verificó un cambio significativo en el cociente respiratorio hacia una utilización mayor de carbohidratos. Estos datos sugieren que el SRA circulante desempeña un papel mecánico en la regulación del metabolismo.

Tasa metabólica elevada en ratones C57BL/6J tratados con desoxicorticosterona y sal

Para establecer la relevancia fisiológica del modelo en animales utilizado en este estudio, los autores evaluaron los parámetros metabólicos en un modelo de hipertensión independiente y bien diseñado. Es sabido que la hipertensión del modelo de sal y el acetato de desoxicorticosterona (DOCA) depende de la mayor actividad del SRA cerebral y se caracteriza por menor cantidad de renina circulante. En consecuencia, los investigadores plantearon que los ratones tratados con DOCA-sal deberían exhibir alteraciones metabólicas similares a las de los ratones sRA. En concordancia con los resultados en los ratones sRA, los ratones no transgénicos C57BL/6J tratados con DOCA y sal (NaCl en dosis de 0.15 M) exhibieron un gran aumento en la tasa metabólica de base, una disminución modesta en la masa corporal, una tendencia hacia una menor masa de grasa parda interescapular, una reducción significativa de tejido adiposo blanco perigenital y una disminución en la expresión de la renina renal. Estos datos demostraron que el fenotipo de los ratones sRA es análogo al fenotipo hipertenso de los ratones tratados con DOCA-sal (hipertensión moderada, altas tasas metabólicas que conducen a la pérdida de peso y menor adiposidad), probablemente debido a un mayor funcionamiento del SRA cerebral y a una menor actividad del SRA circulante, lo que resalta la relevancia fisiológica de los ratones sRA.

Discusión

Los autores concluyen señalando que diversos mecanismos, específicos y eferentes, de señalización se activan por la hiperactividad del SRA cerebral y que las combinaciones de estas señales convergen para provocar alteraciones amplias en el equilibrio energético y de fluidos y en los ratones sRA. Mientras que los esteroides de la glándula suprarrenal son absolutamente necesarios para mantener la polidipsia y la poliuria en estos animales, estas hormonas son prescindibles para aumentar el gasto energético. Por el contrario, los fenotipos metabólicos de los ratones sRA son el resultado de una mayor ANS y la supresión del SRA periférico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología