El Tabaquismo Crónico Obstaculiza la Reparación del Lóbulo Temporal Asociada con la Abstinencia de Alcohol

• AUTOR : Gazdzinski S, Durazzo T, Meyerhoff D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Chronic Cigarette Smoking Modulates Injury and Short-Term Recovery of the Medial Temporal Lobe in Alcoholics
• CITA : Psychiatry Research-Neuroimaging 162(2):133-145, Feb 2008
• MICRO : En hombres con dependencia de alcohol, el tabaquismo crónico afectaría la recuperación metabólica del lóbulo temporal medial asociada con la abstinencia a corto plazo.

 

Introducción y objetivos

El hipocampo y el lóbulo temporal medial desempeñan un papel importante en la codificación y consolidación de la memoria declarativa y en la codificación y recuperación del contexto espacial y temporal de los sucesos de la vida personal. Los trastornos relacionados con el consumo de alcohol pueden asociarse con un déficit cognitivo característico de la afectación de esas estructuras cerebrales. En estudios anteriores se demostró una disminución bilateral del volumen del hipocampo en pacientes con dependencia de alcohol. En otros estudios se informó la presencia de una cantidad normal de neuronas hipocámpicas asociada con una pérdida significativa del número de células gliales y del volumen de sustancia blanca. No obstante, estos estudios se realizaron mediante resonancia magnética, lo cual impide diferenciar entre el daño glial y neuronal y detectar cambios de densidad tisular en alcohólicos recuperados. Estos cambios podrían detectarse mejor mediante resonancia magnética espectroscópica (1H MRS).

Los autores del presente estudio emplearon 1H-MRS para medir diferentes metabolitos principales. El N-acetil-aspartato es un marcador de indemnidad neuronal observado sólo en neuronas maduras y cuya disminución refleja la pérdida neuronal, la atrofia de dendritas y axones y los trastornos neurometabólicos. Los compuestos que contienen colina estarían involucrados en los procesos de rotura y síntesis de la membrana. Los metabolitos que contienen creatina incluyen la presencia de creatina y fosfocreatina, las cuales participan en procesos de bioenergética celular. Por último, el mioinositol es un marcador putativo de los astrocitos que también puede funcionar como osmolito.

En estudios efectuados en pacientes alcohólicos recientemente desintoxicados se informó un aumento creciente del nivel de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el cerebelo y en el lóbulo frontal a medida que se sostiene la abstinencia. También se observó un aumento del nivel de mioinositol en diferentes regiones cerebrales de sujetos alcohólicos en abstinencia. No obstante, los estudios sobre el nivel de metabolitos en el lóbulo temporal medial de pacientes alcohólicos crónicos son escasos.

El tabaquismo crónico es una entidad comórbida habitual del alcoholismo, el abuso de sustancias, la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo. Se sugiere que puede afectar negativamente diferentes dominios neurocognitivos. El tabaquismo y el alcoholismo también aumentan la agresión oxidativa en las células cerebrales. Además, los tóxicos que contiene el humo del cigarrillo pueden afectar el tejido cerebral en forma directa o indirecta, y provocar cambios volumétricos o trastornos metabólicos. En la población general, el tabaquismo crónico se asocia con aumento del nivel de atrofia cerebral, disminución del volumen de sustancia gris y del nivel de N-acetil-aspartato en el lóbulo temporal medial y alteraciones del flujo cerebral global. Esto se asociaría con el compromiso de la actividad metabólica cerebral. En coincidencia, en sujetos alcohólicos se observó que el tabaquismo crónico tiene un efecto perjudicial sobre el volumen y la perfusión de la sustancia gris y sobre la concentración de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo frontal y en estructuras subcorticales. Además, luego de un mes de abstinencia, los alcohólicos fumadores presentan una recuperación más lenta de los niveles de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en comparación con quienes no lo son.

En el presente estudio se empleó resonancia magnética y 1H MRSI para medir el volumen hipocámpico y la concentración media de metabolitos en el lóbulo temporal medial en un grupo de pacientes con dependencia de alcohol (ALC) luego de una semana y de un mes de abstinencia. Los pacientes fueron clasificados como alcohólicos fumadores (sALC) y alcohólicos no fumadores (nsALC) y comparados con un grupo control de sujetos no alcohólicos y no fumadores (nsLD). Los autores propusieron que luego de una semana de abstinencia los sujetos sALC presentarían un volumen hipocámpico y un nivel de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo temporal medial inferiores en comparación con los sujetos nsLD y nsALC. En cambio, los sujetos nsALC presentarían volúmenes hipocámpicos y concentraciones inferiores de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo temporal medial respecto de los individuos nsLD. Además, los sujetos sALC presentarían una recuperación volumétrica y metabólica inferior luego de un mes de abstinencia en comparación con los sujetos nsALC. También se propuso que tras un mes de abstinencia, tanto los sujetos sALC como los nsALC presentarían volúmenes hipocámpicos inferiores y concentraciones menores de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo temporal medial que los sujetos nsLD. Por último, los autores sugirieron que los volúmenes hipocámpicos y las concentraciones de metabolitos en el lóbulo temporal medial y sus modificaciones luego de la abstinencia se relacionarían con la gravedad del alcoholismo y del tabaquismo y con el desempeño neurocognitivo.

Pacientes y métodos

Participaron 24 hombres con dependencia de alcohol de 28 a 66 años, de los cuales 13 eran fumadores (sALC) y 11, no fumadores (nsALC). La primera evaluación (AP1, assessment point 1) se efectuó a los 6 ± 3 días luego de la última ingesta de alcohol. La AP2 tuvo lugar a los 32 ± 9 días después de la última ingesta de alcohol. El período transcurrido entre las evaluaciones no difirió entre los grupos. También se incluyeron 40 hombres sanos, no fumadores (nsLD). Los participantes fueron evaluados mediante entrevistas clínicas estructuradas. Se llevaron a cabo análisis de laboratorio de rutina y evaluaciones neurocognitivas breves con el Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) durante el día 1 de exploración mediante resonancia magnética. El consumo de alcohol y el tabaquismo se evaluaron mediante el Lifetime Drinking History (LDH) y el Fagerstrom Tolerance Test for Nicotine Dependence, respectivamente.

Entre los individuos sALC, el consumo de tabaco continuó durante el intervalo de evaluación. Sólo un participante dejó de fumar y empleó parches de nicotina. Para él, todos los parámetros evaluados mediante resonancia magnética mejoraron luego de la AP1, pero estuvieron dentro de los correspondientes al grupo de sujetos sALC. Entre los sujetos nsALC, 6 no habían fumado nunca y 5 habían dejado de fumar hacía más de 5 años. No obstante, no se verificaron diferencias entre ellos respecto de los parámetros neurocognitivos evaluados. En total, 21 de los 24 individuos ALC participaron en programas para el tratamiento ambulatorio del abuso de sustancias en el San Francisco VA Medical Center durante la duración del estudio.

El grupo nsLD fue evaluado mediante resonancia magnética en una sola oportunidad. Los resultados obtenidos se emplearon para realizar un estudio transversal de comparación de volúmenes hipocámpicos y concentración de metabolitos en el lóbulo temporal medial frente a los sujetos sALC y nsALC a la semana y al mes de abstinencia. Mediante un análisis longitudinal se evaluó el volumen hipocámpico y la concentración de metabolitos en los sujetos sALC y nsALC. Además, se estimaron las diferencias de recuperación de ese volumen y de concentración absoluta de metabolitos entre los sujetos sALC y nsALC. También se examinaron los índices de cambio de volumen y de concentración de metabolitos en el lóbulo temporal medial en los pacientes sALC y nsALC. Los volúmenes hipocámpicos y la concentración de metabolitos en el lóbulo temporal medial se correlacionaron separadamente con el tabaquismo, el alcoholismo, la sintomatología de abstinencia, depresión y ansiedad y los parámetros de laboratorio y neurocognitivos.

Resultados

No se verificaron diferencias de edad entre los grupos. En cambio, el nivel educativo de los sujetos nsLD fue superior en comparación con el de los sALC y nsALC. La cantidad de alcohol consumida por mes durante los 3 años anteriores al inicio del estudio fue similar entre los grupos de sujetos sALC y nsALC. No obstante, los sujetos sALC presentaron un nivel inicial de consumo de alcohol superior y una edad de inicio de consumo inferior en comparación con los sujetos nsALC. No se verificaron diferencias entre los grupos sALC y nsALC respecto de los síntomas de depresión, ansiedad y abstinencia ni de los parámetros de laboratorio. Si bien los niveles de gammaglutamil transferasa y de aspartato aminotransferasa en el grupo nsALC observados en la AP1 fueron elevados, se normalizaron en la AP2. No se observó un nivel de síntomas de abstinencia clínicamente elevado en la AP1 en los grupos sALC y nsALC. El nivel de dependencia de nicotina entre los sujetos sALC fue moderado a severo. No se verificaron diferencias significativas entre los grupos respecto de los volúmenes hipocámpicos y la concentración de metabolitos entre ambos hemisferios.

Comparación transversal entre los grupos en la AP1

En cuanto a los volúmenes hipocámpicos, no se verificaron diferencias significativas entre los grupos nsLD, nsALC y sALC, aunque en el grupo sALC fueron un 7.8% inferiores a lo observado en el grupo nsALC y un 6.9% inferiores en comparación con el grupo nsLD. No se verificaron diferencias de volumen significativas entre los grupos nsALC y nsLD. Por lo que atañe a la concentración de metabolitos, se observó una diferencia significativa entre los grupos. Los grupos sALC y nsALC presentaron una concentración de N-acetil-aspartato un 10.4% y 12.8% inferior en comparación con el grupo nsLD, respectivamente. Para los compuestos que contienen colina, los grupos nsALC y sALC presentaron una concentración un 12% inferior a la del grupo nsLD. Las concentraciones de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina no difirieron significativamente entre los grupos sALC y nsALC. En lo que se refiere al mioinositol, se observó una diferencia, en tanto que la concentración de metabolitos que contienen creatina en el lóbulo temporal medial no fue significativamente diferente entre los grupos.

Cambios longitudinales volumétricos y metabólicos observados en los grupos nsALC y sALC

Al evaluar los volúmenes hipocámpicos se observó un efecto significativo del tiempo. Es decir, el volumen aumentó significativamente en el grupo de sujetos ALC durante un mes de abstinencia de alcohol. La interacción entre el tabaquismo y el momento de evaluación no resultó significativa. Esto coincide con los índices similares de cambio de volumen verificados entre los grupos sALC y nsALC. Se identificó una interacción significativa entre el tabaquismo y el momento de la evaluación respecto de la concentración de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina. En comparación con lo hallado en la AP1, los sujetos nsALC presentaron niveles más elevados de compuestos que contienen colina y de N-acetil-aspartato en la AP2. En los sujetos sALC no se verificaron cambios longitudinales al respecto. Asimismo, los sujetos sALC presentaron un índice de cambio de la concentración de N-acetil-aspartato y compuestos que contienen colina significativamente inferior en comparación con los sujetos nsALC. Los cambios de los niveles de metabolitos que contienen creatina y mioinositol no fueron significativos. Tampoco se observaron efectos significativos del momento de evaluación para ningún metabolito.

Comparación transversal entre los grupos en la AP2

No se verificaron diferencias significativas de volumen hipocámpico entre los grupos en la AP2. Los sujetos sALC presentaron hipocampos un 7.7% más pequeños que los sujetos nsALC. En lo referente a la concentración de metabolitos en el lóbulo temporal medial en la AP2, se advirtieron diferencias significativas para los compuestos que contienen colina. La concentración fue un 14.3% inferior en los sujetos sALC en comparación con los sujetos nsLD y un 16.7% inferior en comparación con los sujetos nsALC. También se verificaron diferencias de nivel de N-acetil-aspartato, que fue un 3% inferior en los sujetos sALC en comparación con los sujetos nsLD y un 10.5% inferior en los sujetos sALC en comparación con los nsALC. En coincidencia, las concentraciones de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina fueron similares entre los sujetos nsALC y nsLD. No se detectaron diferencias entre los grupos en la concentración de metabolitos que contienen creatina y mioinositol.

Correlación entre los parámetros evaluados

La edad menor de inicio del alcoholismo en los sujetos ALC se correlacionó con un volumen hipocámpico superior tanto en la AP1 como en la AP2. Dicha correlación fue más pronunciada entre los sujetos nsALC y fue significativa al tener en cuenta la edad y eliminar a los sujetos depresivos del análisis. La mayor cantidad de bebidas consumidas por mes se asoció con un volumen hipocámpico superior en ambas evaluaciones sólo en los sujetos nsALC. No se observaron correlaciones significativas entre los volúmenes hipocámpicos y la gravedad del tabaquismo. Luego de un mes de abstinencia, los sujetos nsALC presentaron una mejoría de la memoria visuoespacial, la cual se correlacionó con el aumento de los volúmenes hipocámpicos. Esta relación no se verificó entre los sujetos sALC. Con respecto a la concentración de metabolitos, en los sujetos ALC se observó que la mejoría de la memoria visuoespacial se correlacionó con el aumento de la concentración de compuestos que contienen colina, metabolitos que contienen creatina y mioinositol en el lóbulo temporal medial. Dichas correlaciones fueron similares entre los sujetos sALC y nsALC. Sólo en los sujetos nsALC, el aumento de la concentración de mioinositol se relacionó con una cantidad superior de bebidas consumidas por mes y con un inicio más precoz del consumo de alcohol. Asimismo, el aumento de la concentración de metabolitos que contienen creatina se asoció con un aumento de la cantidad de bebidas consumidas por mes. Sólo en la AP2, la mejoría de la memoria visuoespacial se correlacionó con un nivel superior de N-acetil-aspartato en el lóbulo temporal medial en el grupo de sujetos ALC. Dichas relaciones fueron similares ante la presencia o la ausencia de tabaquismo. La concentración de metabolitos y su cambio no se relacionaron con la gravedad del tabaquismo o del alcoholismo ni con los volúmenes hipocámpicos.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, luego de una semana de abstinencia de alcohol el volumen hipocámpico fue menor en los sujetos sALC que en los sujetos nsALC. No se verificó una disminución del volumen en los sujetos nsALC en comparación con los sujetos nsLD. Sin embargo, los pacientes ALC presentaron una concentración significativamente inferior de N-acetil-aspartato y compuestos que contienen colina en el lóbulo medial temporal a la de los sujetos nsLD. Tras un mes de abstinencia, los pacientes ALC presentaron un aumento del volumen hipocámpico. No obstante, los volúmenes observados en los pacientes sALC fueron inferiores a los verificados en los nsALC. En ese momento se observó que la concentración de N-acetil-aspartato y compuestos que contienen colina no cambiaron significativamente entre los sujetos sALC. Luego de un mes de abstinencia, dicho grupo presentó concentraciones de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina inferiores en comparación con lo observado en los sujetos nsALC y nsLD. En cambio, en los sujetos nsALC esas concentraciones se normalizaron.

La mejoría de la memoria visuoespacial se asoció con un aumento del volumen hipocámpico sólo en los pacientes nsALC y con cambios de concentración de compuestos que contienen colina, metabolitos que contienen creatina y mioinositol tanto en los sujetos sALC como en los nsALC. Luego de un mes de sobriedad se verificó una correlación entre la mejoría de la memoria visuoespacial en los sujetos nsALC y el aumento de la concentración de N-acetil-aspartato. Las asociaciones mencionadas permiten sugerir que los cambios de volumen hipocámpico y de las concentraciones de metabolitos en el lóbulo temporal medial son funcionalmente significativos y reflejan la integridad del tejido de ese lóbulo, la cual incluye las vías relacionadas con el funcionamiento mnésico y otros aspectos cognitivos.

Si bien en estudios anteriores se informó una disminución del volumen hipocámpico en pacientes alcohólicos recientemente desintoxicados, aquí se observó sólo en los sujetos sALC luego de una semana de abstinencia en comparación con los sujetos nsALC y nsLD. En cambio, los sujetos nsALC no presentaron diferencias significativas al respecto en comparación con los sujetos nsLD. Estos resultados coinciden con un estudio anterior efectuado por los mismos autores. El aumento significativo del volumen verificado luego de un mes de abstinencia coincide con la recuperación volumétrica hallada en otras regiones cerebrales durante la sobriedad.

Los mecanismos involucrados en los cambios del volumen implicarían la dearborización y la rearborización dendríticas. Asimismo, se propone la participación de modificaciones generalizadas del neuropilo hipocámpico. El humo del cigarrillo contiene compuestos tóxicos, como monóxido de carbono y radicales libres, que pueden afectar en forma directa o indirecta el tejido nervioso y el funcionamiento del endotelio vascular. La exposición crónica de los sujetos sALC a esos compuestos contribuiría a la disminución del volumen observada en comparación con los sujetos nsALC y nsLD en la AP1. Asimismo, dicho proceso contribuiría a las diferencias volumétricas observadas entre los sujetos sALC y nsALC en la AP2. Se plantea la influencia de factores diferentes del alcohol sobre el volumen hipocámpico, como el estrés psicosocial, los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de la personalidad, la neurotoxicidad inducida por la abstinencia y la susceptibilidad genética.

La disminución de la concentración de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo medial temporal luego de una semana de abstinencia observada en los sujetos ALC coincide con las alteraciones metabólicas en otras regiones cerebrales informadas en estudios anteriores. Por ejemplo, se halló que el tabaquismo crónico se asocia con una disminución de los niveles de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo frontal y en otras estructuras subcorticales. Sin embargo, no se verificaron diferencias entre los sujetos sALC, nsALC y nsLD respecto del nivel de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina en el lóbulo temporal. Luego de un mes de sobriedad no se observaron cambios longitudinales significativos del nivel de N-acetil-aspartato y de compuestos que contienen colina o mioinositol en los sujetos sALC. En cambio, los sujetos nsALC presentaron niveles normales de metabolitos luego de un mes de abstinencia. Los patrones diferentes de recuperación entre los sujetos sALC y nsALC reflejarían los efectos adversos directos e indirectos de la exposición continua al humo del tabaco sobre el funcionamiento del tejido cerebral y del endotelio vascular.

En estudios efectuados en modelos animales se halló que la nicotina inhibe la neurogénesis en el giro dentado. No obstante, este último representa sólo un 3% del volumen del hipocampo humano. En consecuencia, es improbable que la disminución de la neurogénesis en dicha estructura contribuya significativamente a la disminución del volumen hipocámpico relacionada con la abstinencia de alcohol. De todos modos, el giro dentado es una parte esencial de las sinapsis tripartitas del hipocampo y el agregado de una cantidad relativamente pequeña de neuronas puede acarrear una diferencia bastante amplia en el procesamiento de señales. Esto puede aumentar la actividad sináptica y metabólica del hipocampo y del lóbulo temporal medial e incrementar los niveles de N-acetil-aspartato. Este proceso también se asociaría con los cambios de membrana reflejados en el aumento de la concentración de compuestos que contienen colina. Si bien el grupo sALC presentó un aumento del volumen hipocámpico luego de un mes de abstinencia, la ausencia de una recuperación metabólica significativa en el lóbulo temporal medial sugiere que la reparación fue incompleta. En cambio, los sujetos nsALC presentaron un aumento longitudinal de la concentración de N-acetil-aspartato que indicaría una recuperación estructural y funcional neuronal superior. Asimismo, el aumento de la concentración de compuestos que contienen colina señalaría la normalización de los procesos de síntesis y recambio de membrana y de recuperación de la corteza y de la mielina parahipocámpica. Por último, la disminución de la concentración de N-acetil-aspartato en los sujetos sALC luego de un mes de abstinencia en comparación con lo observado en los sujetos nsALC y nsLD coincide con la disminución de la concentración hipocámpica de N-acetil-aspartato relacionada con el tabaquismo observada en individuos no alcohólicos.

Durante el primer mes de abstinencia, el aumento de la concentración de metabolitos en el lóbulo temporal medial en los sujetos ALC se relacionó con un aumento de la mejoría del aprendizaje visuoespacial. Dichos cambios neurobiológicos reflejarían la rearborización, la regeneración axonal y la neurogénesis y tendrían significación funcional. La correlación entre el aumento de la concentración de compuestos que contienen colina y de metabolitos que contienen creatina y mioinositol, y la mejoría de la memoria visuoespacial en los sujetos alcohólicos durante el primer mes de abstinencia indica que las membranas celulares y la integridad de la mielina del lóbulo temporal medial son importantes para facilitar la realización de tareas mediadas por el hipocampo.

Conclusión

El aumento del volumen hipocámpico y la recuperación metabólica del lóbulo temporal medial reflejan la viabilidad neuronal y la síntesis y el recambio de membranas celulares en sujetos alcohólicos en abstinencia. Estos procesos se encuentran afectados por el tabaquismo crónico. La medición de los parámetros espectroscópicos del lóbulo temporal medial y de sus cambios sería funcionalmente significativa, ya que se relacionaría con el desempeño y la mejoría del funcionamiento cognitivo mediado por el hipocampo. El tabaquismo crónico afecta la recuperación neurobiológica durante la abstinencia a corto plazo. De acuerdo con lo mencionado, es de utilidad alentar a los pacientes alcohólicos en tratamiento a participar en programas de cesación tabáquica. Asimismo, los resultados son importantes respecto de otros trastornos caracterizados por la presencia de alteraciones hipocámpicas y de comorbilidad elevada con el tabaquismo, como el abuso de sustancias, la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría