El Tacrolimus Reduce la Frecuencia de Rechazo en Pacientes Sometidos a Trasplante de Corazón

• AUTOR : McCormack PL y Keating GM
• TITULO ORIGINAL : Tacrolimus: In Heart Transplant Recipients
• CITA : Drugs 66(17):2269-2279, 2006
• MICRO : El tacrolimus se asocia con una eficacia semejante a la de la ciclosporina en adultos y niños sometidos a trasplante de corazón; sin embargo, induce hipertensión y dislipidemia con menor frecuencia respecto de la ciclosporina.

Introducción

«El trasplante de corazón se convirtió en una estrategia de tratamiento para pacientes con enfermedad cardíaca terminal.» La evolución del injerto a corto plazo mejoró de manera considerable; en cambio, la supervivencia del injerto al año permanece baja, aproximadamente del 3.4% por año, con un vida media de 9.6 años. El rechazo y la vasculopatía son las causas principales de la pérdida funcional del corazón trasplantado; por este motivo, la terapia inmunosupresora es importante en términos de persistencia del trasplante. En este sentido, los inhibidores de calcineurina -ciclosporina y tacrolimus- representan la forma estándar de terapia.

En general, el tacrolimus (FK506) se administra por vía oral; en tratamientos prolongados se asocia con inmunosupresión eficaz en pacientes sometidos a trasplante de hígado, riñón y pulmón. Además, se lo utiliza en individuos que, por diversos motivos, no pueden seguir el tratamiento con ciclosporina. Recientemente, el tacrolimus fue aprobado en los EE.UU. para la inmunosupresión primaria en trasplante de corazón; en Europa se lo utiliza también en los rechazos resistentes a la terapia con otros inmunosupresores. En este artículo, los autores revisaron la eficacia y seguridad del tacrolimus en la profilaxis primaria del rechazo agudo en pacientes que recibieron un corazón alogénico.

Perfil farmacodinámico

El tacrolimus inhibe la activación de las células T al unirse a la proteína 12 intracelular de unión al FK506 (FKBP-12), que forma un complejo con la calmodulina y el calcio. El complejo inhibe la calcineurina, una enzima que participa en la transducción de señales en células T. El bloqueo de esta enzima evita el pasaje al núcleo del factor de transcripción NF-AT, necesario para la producción de interleuquina (IL) 2 y de otras citoquinas. Así, el tacrolimus inhibe la activación de los linfocitos T mediada por IL-2.

La ciclosporina y el tacrolimus tienen una acción inhibitoria parecida sobre las citoquinas producidas por los linfocitos colaboradores (Th1): IL-2 e interferón gamma, las citoquinas inflamatorias (IL-1beta y factor de necrosis tumoral alfa) y factores citotóxicos (granzima B y perforina). Sin embargo, el efecto de las 2 drogas sobre las citoquinas de linfocitos colaboradores Th2 es diferente: la ciclosporina aumenta la IL-4, cuya producción no se modifica en presencia de tacrolimus, mientras que la IL-10 se suprime mucho más en presencia de este fármaco.

El tratamiento durante 18 meses con tacrolimus y ciclosporina en microemulsión (CICm) ocasiona apoptosis de las células T periféricas en pacientes sometidos a trasplante de corazón. En esta población, el pasaje de CICm a tacrolimus se asocia con reducción sustancialmente mayor en los niveles de colesterol, en comparación con los pacientes que continúan el tratamiento con CICm. Algo parecido sucede en relación con la apolipoproteína B. En cambio, el descenso de los triglicéridos es similar con ambos fármacos. Por su parte, el cambio de CICm a tacrolimus se acompaña de descenso sustancialmente mayor de la presión arterial. La concentración de creatinina no se modifica después del pasaje a esta droga; por último, la expresión del receptor del factor transformante [transformador] de crecimiento beta disminuye considerablemente luego del cambio a tacrolimus, un fenómeno que sugiere que este factor influye en los efectos cardiovasculares.

Un estudio prospectivo mostró cambios sustanciales en el colesterol total y en el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad a favor del tacrolimus. Por el contrario, la hipertensión y la hiperglucemia fueron semejantes en ambos grupos.

El aumento de los niveles de potasio en suero se correlaciona con la concentración del tacrolimus en sangre. Otro estudio reveló que los 2 fármacos ejercen efectos semejantes sobre la función del endotelio epicárdico pero que el tacrolimus es superior en términos de función endotelial microvascular, del engrosamiento de la íntima y del remodelamiento de los vasos.

Perfil farmacocinético

La absorción de la droga en el tracto gastrointestinal es muy variable e incompleta. La biodisponibilidad promedio es sólo del 25% e impredecible; varía ampliamente de un individuo a otro, entre 5% y 93%. El tacrolimus es un sustrato para la glicoproteína P, de manera tal que la droga absorbida en las células intestinales vuelve a pasar a la luz del intestino. Por este motivo, la dosis debe ajustarse en cada individuo. Los alimentos descienden la absorción de la droga. El tiempo promedio hasta que se logra la concentración sanguínea máxima es de aproximadamente 2 horas después de la dosis habitual por vía oral de 0.01 a 0.3 mg/kg/día, con las que por lo general se logra la concentración plasmática adecuada de 5 a 20 ng/ml. El volumen aparente de distribución del tacrolimus después de una dosis única de 0.052 mg/kg es de 2 a 2.4 l/kg. Este fármaco se une fuertemente a los eritrocitos y la unión a las proteínas plasmáticas es cercana al 99%. Se metaboliza por el sistema enzimático citocromo P450, en especial por la CYP 3A4, esencialmente en el hígado y en la pared intestinal. Menos del 0.5% de la droga se elimina por orina y heces sin cambios y más del 95% de los metabolitos se excreta por bilis. La depuración promedio de tacrolimus en sujetos adultos sometidos a trasplante de corazón se estimó entre 0.19 a 0.23 l/h/kg o de 11.63 l/h. En un trabajo se observó una relación inversa sustancial entre la depuración y el peso corporal.

Los pacientes pediátricos sometidos a trasplante de corazón requieren dosis 2 a 4 veces superiores con la finalidad de lograr los niveles plasmáticos deseados, quizá por diferencias en la expresión de isoenzimas CYP3A4. Además, ciertos polimorfismos en el gen de la CYP3A5 y en el gen de resistencia a múltiples drogas (MDR1) que codifica la glicoproteína P se asocian con niveles significativamente inferiores de tacrolimus en sangre. Asimismo, los sujetos afroamericanos parecen requerir dosis más altas de este fármaco en comparación con los individuos caucásicos. Debido a que la droga es sustrato de la glicoproteína P y de la CYP3A pueden aparecer interacciones farmacológicas graves con diversos fármacos. El mismo fenómeno se observa con agentes que tienen alta afinidad por las proteínas del plasma.

La administración simultánea de tacrolimus y de mofetil micofenolato (MMF) eleva la biodisponibilidad del metabolito activo del último fármaco; este efecto no se observa con ciclosporina.

Eficacia terapéutica

En este artículo, los autores analizaron específicamente los trabajos en los que el tacrolimus se utilizó en la inmunosupresión primaria. La mayoría de estos estudios se realizó en sujetos de 18 años o más. En casi todas las investigaciones, el tacrolimus se utilizó en 2 dosis iniciales de 0.05 a 0.3 mg/kg/día, en general junto con la terapia de inducción con anticuerpos antilinfocíticos. En otros trabajos se lo administró por vía intravenosa en el período posoperatorio inmediato y, una vez que se recupera la motilidad gástrica, se pasa a la vía oral. La dosis se ajusta de manera tal de lograr niveles plasmáticos de 10 a 20 ng/ml entre el primer y el tercer mes y de 5 a 15 ng/ml a partir de ese momento. El criterio principal de análisis suele ser el tiempo que transcurre hasta que se produce el primer rechazo agudo comprobado por biopsia (RAPB) durante los primeros 3, 6, 12 o 24 meses. Por lo general, se considera un rechazo grado 1B o mayor según la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), un episodio de ISHLT grado 3A o superior o cualquier episodio que deba ser tratado.

En los primeros estudios, el índice de supervivencia del paciente varió entre un 93% y 98% a los 3 meses y fue aproximadamente del 90% al año. El período libre de RAPB a los 3 meses fue del 41% a 47% (grado ISHLT igual o mayor a 3A) o del 57% a 66% cuando se consideró grado ISHLT 1B o mayor. En 2 estudios, el 30% y 48% de los pacientes pudieron interrumpir el tratamiento con corticoides. Los primeros trabajos de comparación no encontraron diferencias sustanciales en la eficacia entre tacrolimus y ciclosporina en la prevención primaria del rechazo agudo en pacientes sometidos a trasplante alogénico de corazón.

A diferencia de los primeros trabajos, 2 amplios estudios aleatorizados, multicéntricos, de fase III, realizados en Europa y los EE.UU. demostraron que el tratamiento con tacrolimus es superior a la terapia con ciclosporina en el criterio principal de análisis y en los parámetros secundarios de evolución. En el estudio de Europa, el tacrolimus se administró en una dosis inicial por vía oral de 0.075 mg/kg/día, mientras que la CICm se indicó en dosis de 4 a 6 mg/kg/día, ambos en combinación con azatioprina o corticoides durante 18 meses. La incidencia del primer RAPB (grado ISHLT 1B o superior) en el transcurso de los primeros 6 meses (criterio principal de evaluación) fue significativamente inferior en los pacientes asignados a tacrolimus; sin embargo, la supervivencia del paciente/injerto al año fue semejante en todos los casos. En el estudio realizado en los EE.UU., el tacrolimus se indicó en dosis iniciales de 2 mg a 4 mg por día y la CICm, de 3 a 5 mg/kg/día, ambos en combinación con MMF (3 g por día). No se registraron diferencias en el criterio principal de análisis: incidencia de RAPB de ISHLT grado 3A o superior o compromiso hemodinámico del injerto con necesidad de tratamiento; sin embargo, la frecuencia de rechazo al año fue sustancialmente inferior en el grupo que recibió tacrolimus más MMF. Asimismo, la incidencia de cualquier rechazo fue más baja en los pacientes tratados con tacrolimus más MMF (42.1%) en comparación con ciclosporina más MMF (59.6%).

Seguimiento a largo plazo

Una investigación en 60 adultos sometidos a trasplante de corazón halló que el tiempo libre de RAPB a los 2 años fue significativamente más alto en pacientes que recibieron tacrolimus más MMF respecto de los asignados a CICm más MMF (probabilidad proporcional de 0.75 y de 0.26, p = 0.0001). Además, la incidencia de episodios de rechazo agudo por 100 pacientes/días fue sustancialmente más baja en el primer grupo (0.03 y 0.15, p < 0.0001).

En un estudio a largo plazo no se observaron diferencias entre los 2 esquemas terapéuticos, con una eficacia semejante a los 5 años. En ese momento, en los pacientes tratados con tacrolimus y CICm, la supervivencia fue del 79% y 71%, respectivamente; el tiempo libre de RAPB grado 3A o mayor fue del 76% y 79% y la frecuencia de rechazos tratados fue del 70% y 68%, en igual orden. Por su parte, el 54% de los sujetos que recibieron tacrolimus, en comparación con el 64% de los asignados a CICm, no presentó vasculopatía del injerto. Se detectaron anticuerpos anti-HLA [¿aclarar?] durante el primer año de tratamiento en el 37% de los pacientes tratados con tacrolimus y en el 59% de aquellos que recibieron CICm (p = 0.09).

Un análisis retrospectivo en 273 adultos seguidos por más de 5 años reveló que el índice de aparición de vasculopatía del injerto, una causa principal de pérdida funcional del órgano, era significativamente más lenta en los pacientes tratados con tacrolimus más MMF o con tacrolimus más azatioprina en comparación con los sujetos asignados a esquemas con ciclosporina.

Poblaciones especiales

Un trabajo aleatorizado comparó la evolución de pacientes pediátricos (0 a 19 años); 3 de los 12 tratados con ciclosporina y 10 de los 14 asignados a tacrolimus permanecían con los tratamientos originales después de 15 meses. Un sujeto tratado con ciclosporina y 6 de los que recibieron tacrolimus presentaron RAPB de grado 3A o mayor en los 3 primeros meses. Sin embargo, 3 de los pacientes asignados originalmente a ciclosporina debieron pasar a tacrolimus en el transcurso de los 3 primeros meses por presentar rechazo resistente a los corticoides.

Otro trabajo en 19 participantes de 5 días de vida a 17 años mostró un tiempo libre de rechazo del 60% en los asignados a tacrolimus más esteroides; la supervivencia del paciente fue del 89% a los 304 días de seguimiento en promedio y la frecuencia de rechazo a los 3 meses fue de 0.7 episodios por paciente.

El tacrolimus en combinación con MMF y con corticoides es igual de eficaz en pacientes afroamericanos y caucásicos, en términos de inmunosupresión primaria después del trasplante de corazón. El tiempo libre de rechazo al año, el número de episodios de rechazo agudo por paciente y el índice de supervivencia del paciente/injerto fueron semejantes en sujetos de cualquier raza. En sujetos de raza negra, el tacrolimus es más eficaz que la CICm cuando se los combina con MMF y corticoides. El índice de evolución sin rechazo al año fue del 37% en los tratados con CICm y del 64% en los asignados a tacrolimus. Además, en los primeros se observaron más episodios de rechazo que debieron ser tratados o de rechazo con compromiso hemodinámico.

Calidad de vida

Los pacientes tratados con tacrolimus suelen referir mejoría sustancial de la calidad de vida, valorada con el cuestionario específico Medical Outcome Short Form al año del trasplante. La mejoría se comprueba en los 8 dominios y, en comparación con la CICm, se asocia con evolución sustancialmente mejor de la salud mental y de la vitalidad.

Tolerancia

Los estudios clínicos controlados demostraron que los efectos adversos más frecuentes con tacrolimus incluyen el compromiso de la función renal, la hipertensión postrasplante, las infecciones, la anemia, la dislipidemia y la diabetes o hiperglucemia. También puede producirse leucopenia, temblor o trombocitopenia.

En los trabajos de comparación, la frecuencia de eventos adversos fue semejante en los pacientes asignados a CICm y a tacrolimus, aunque este último se asociaría con mejor perfil de toxicidad, según la mayoría de los trabajos. Se ha observado que el tacrolimus se acompaña de una incidencia sustancialmente inferior de hipertensión postrasplante y de menor necesidad de tratamiento antihipertensivo. Además, parece acompañarse de un mejor perfil de lípidos. Específicamente, la hiperplasia gingival y el hirsutismo no aparecen en pacientes que reciben este fármaco. La frecuencia de insuficiencia renal es semejante a la que se registra en pacientes tratados con CICm; sin embargo, un estudio de fase III realizado en los EE.UU. encontró, en el grupo de tratamiento con tacrolimus, una concentración de creatinina al año significativamente más baja respecto de los sujetos que recibieron CICm. En otro estudio se verificaron resultados semejantes aunque el número de pacientes que debió dializarse fue parecido en ambos grupos. En un trabajo de los EE.UU. de fase III y de comparación, el 21.6% de los pacientes tratados con tacrolimus más sirolimus, el 8.3% de los tratados con tacrolimus más MMF y el 21.7% de los asignados a CICm más MMF debió interrumpir el tratamiento con el inhibidor de calcineurina. La insuficiencia renal fue la causa principal que motivó el abandono de la terapia con tacrolimus y sirolimus. Estos pacientes también presentaron complicaciones en la cicatrización de heridas y necesidad de tratamiento con insulina con mayor frecuencia.

Un estudio de seguimiento a 7 años en pacientes pediátricos tratados con tacrolimus o ciclosporina reveló que todos mostraron un incremento de los niveles de creatinina. Cuatro niños progresaron a insuficiencia renal terminal. La declinación de la función renal fue semejante en pacientes que recibieron tacrolimus o ciclosporina. En un trabajo europeo de fase III se comprobó una incidencia significativamente más alta de diabetes postrasplante en los pacientes asignados a tacrolimus respecto de los tratados con ciclosporina; sin embargo, estos resultados no fueron confirmados en otras investigaciones.

Dosis y administración

En general, el tratamiento con tacrolimus en pacientes sometidos a trasplante de corazón se inicia con dosis de 0.075 mg/kg/día por vía oral en 2 dosis divididas, cada 12 horas, desde las 6 horas posteriores a la intervención. Cuando es necesaria la terapia por vía intravenosa, la dosis recomendada es de 0.01 a 0.02 mg/kg/día en infusión continua durante 24 horas. Los pacientes deben pasar a tratamiento por vía oral lo antes posible.

La concentración plasmática de tacrolimus es muy variable e impredecible, sobre todo cuando se comienza el tratamiento, de manera tal que los niveles de la droga en sangre deben controlarse regularmente: la concentración apropiada es de 15 a 20 ng/ml en los 2 primeros meses, de 10 a 15 ng/ml entre los 3 y 6 meses y de 5 a 10 ng/ml después de los 6 a 9 meses. Los comprimidos deben ingerirse con el estómago vacío para que la absorción sea máxima. Los niños requieren dosis más altas para alcanzar los niveles deseados en sangre. Cuando la terapia se inicia por vía oral, la dosis recomendada es de 0.1 a 0.3 mg/kg/día, mientras que por vía intravenosa se suelen indicar 0.03 a 0.05 mg/kg/día para lograr niveles plasmáticos de 15 a 25 ng/ml. Cuando se pasa a la vía oral, la dosis inicial es de 0.3 mg/kg/día. Se recomienda que el tacrolimus se utilice en combinación con azatioprina o MMF; en cambio, no debería emplearse junto con sirolimus, porque este último esquema se asocia con más efectos adversos.

Tacrolimus en trasplante de corazón: estado actual de los conocimientos

El tacrolimus se aprobó en marzo de 2006 para la prevención primaria del rechazo en adultos y niños sometidos a trasplante de corazón; ya se utilizaba en trasplante de riñón y de hígado. Los trabajos clínicos demostraron que el tacrolimus evita los episodios de rechazo agudo en pacientes de todas las edades sometidos a trasplante de corazón. Además, concluyen los autores, parece ser más eficaz que la ciclosporina, con un perfil de toxicidad similar. Aunque induce diabetes con mayor frecuencia se asocia con menos riesgo de hipertensión y de dislipidemia.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología