El Tadalafilo Resulta Eficaz y Seguro en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Arif S, Poon H
• TITULO ORIGINAL : Tadalafil: A Long-Acting Phosphodiesterase-5 Inhibitor for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Clinical Therapeutics 33(8):993-1004, Ago 2011
• MICRO : Este inhibidor de la fosfodiesterasa-5 y de acción prolongada posee varios beneficios para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar que lo distinguen del sildenafil. Su uso se asoció con mejorías en la capacidad de realizar ejercicio y en los parámetros hemodinámicos.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP), un subtipo de hipertensión pulmonar (HP), reúne a un grupo de enfermedades que se caracterizan por el flujo restringido de sangre a través de las arterias pulmonares de pequeño calibre. Se caracteriza por hipertensión arterial pulmonar y una resistencia vascular pulmonar (RVP) progresivamente más elevada, que conduce a una insuficiencia cardíaca derecha y causa la muerte. Se cree que múltiples factores contribuyen a los cambios histopatológicos y llevan a la obstrucción en la circulación pulmonar. En el inicio, los trastornos endoteliales producen la reducción en la síntesis de sustancias vasodilatadoras derivadas del endotelio (óxido nítrico [ON] y prostaciclina) y el aumento en la producción de vasoconstrictores (endotelina-1 y tromboxano), que resulta en una vasoconstricción excesiva. Las mutaciones genéticas con pérdida de función de los receptores tipo 2 de la proteína morfogénica ósea (BMPR2), las infecciones virales, la ingestión de ciertas sustancias (como anorexigénicos, dexfenfluramina y aminorex) o toxinas (aceite de colza) son injurias que podrían iniciar la disfunción endotelial. A medida que la enfermedad progresa, la hipoxia alveolar, la inflamación, la trombosis in situ y el desequilibrio entre la proliferación celular y la apoptosis producen reorganización vascular, mayor reducción de la luz de las arterias pulmonares e incremento de la poscarga ventricular derecha.

El diagnóstico de HAP debe confirmarse por cateterismo del corazón derecho. La definición actual de HAP incluye una presión arterial pulmonar media (PAPM) >25 mm Hg en reposo y una presión pulmonar capilar en cuña (PPCC) < 15 mm Hg. Estas mediciones pueden ayudar en el pronóstico. El aumento en la PAPM de menos de 55 a 85 mm Hg o más asoció con una disminución en el tiempo de supervivencia de 48 a 12 meses (mediana; odds ratio [OR] = 1.16; IC 95%: 1.05 a 1.28). El aumento en la presión auricular derecha (PAD) de menos de 10 a 20 mm Hg o más se asoció con una reducción en la supervivencia de 46 meses a 1 mes (mediana; OR = 1.99; IC 95%: 1.47 a 2.69). También se ha copmprobado una correlación entre el aumento del índice cardíaco de menos de 2.0 a 4.0 l/min/m2 o más y una prolongación en el tiempo de supervivencia de 17 a 43 meses.

La HAP es una enfermedad progresivamente debilitante. Los pacientes refieren disnea de esfuerzo, fatiga y mareos. A medida que la enfermedad progresa y aparece el compromiso del corazón derecho, los pacientes pueden presentar disnea durante el reposo, edema en los miembros inferiores, cianosis, precordialgia, palpitaciones y episodios sincopales.

La supervivencia estimada de los pacientes tratados es de 2.8 años (mediana; IC 95%: 1.9 a 3.7). Actualmente, no existe un tratamiento curativo. Sin embargo, hay numerosos agentes que afectan de manera positiva a los pacientes. El suplemento de oxígeno, la anticoagulación con warfarina, los diuréticos y la digoxina se utilizan para manejar los síntomas y pueden mejorar la supervivencia.

Además, existen agentes que actúan sobre vías específicas implicadas en la HAP, como los prostanoides, los antagonistas de los receptores de endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE).

El primer inhibidor de la FDE-5 aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para tratar la HAP fue el sildenafil. Sus ventajas incluyen un modo fácil de administración y un perfil de efectos adversos aceptable. Se han reportado mejorías en la capacidad de realizar ejercicios, en los parámetros hemodinámicos, en la clase funcional (de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]), en el tiempo hasta el deterioro clínico y en la calidad de vida. Pero el sildenafil debe administrarse 3 veces al día, y el cumplimiento del tratamiento es un motivo de preocupación. El tadalafiloo fue aprobado en mayo de 2009 para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de HAP.

Mecanismo de acción

La fórmula química del tadalafilo es pirazino[1′,2′:1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12ahexahidro-2-metil-, (6R,12aR). Tiene un peso molecular de 386.41.

La síntesis de ON es realizada por las ON sintasas en presencia de oxígeno en el endotelio vascular y el epitelio de las vías respiratorias. La producción local del ON regula la perfusión y realiza la activación de la adenilato ciclasa y la guanilato ciclasa, que producen adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y guanosín monofosfato cíclico (GMPc). En la vasculatura pulmonar, el GMPc activa a la quinasa de GMPc. Esto resulta en la activación de canales de K+, lo que lleva a la inhibición de los canales de Ca++. De esta manera, se reduce el nivel de Ca++ intracelular y, finalmente, se produce vasodilatación. El ON y GMPc también inhiben la activación plaquetaria y la proliferación de las células del músculo liso vascular e inducen la apoptosis.

Las enzimas FDE inactivan al AMPc y al GMPc, según su especificidad. La isoenzima FDE-5 es la FDE que degrada al GMPc más importante del organismo. Es abundante en el tejido pulmonar. El tadalafilo posee mayor afinidad por la FDE-5 que por otras FDE (> 10 000 veces en comparación con las FDE-1 a FDE-4). La concentración en la cual inhibe la actividad de la FDE-5 en 50% (IC50) es 0.94 nM, y los niveles máximos en plasma pueden ser de 16 a 92 veces esta concentración.

Farmacocinética

En sujetos saludables los parámetros farmacocinéticos del tadalafilo se comportan de manera lineal. Sin embargo, en pacientes con HAP el incremento en la dosis de 20 a 40 mg mostró un aumento en el ABC de 1.5 veces. El estado estacionario se alcanzó a los 5 días con un ABC aproximadamente 1.3 veces en c omparación con la lograda por la dosis única.

El tadalafilo se detecta en suero a los 20 minutos de la administración. No se conoce su biodisponibilidad. La Tmáx mencionada en el prospecto es de 4 h (mediana; 2 a 8 h). Posee un Vd de cerca de 77 l y, en dosis terapéuticas, se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 94%. Es metabolizado en el hígado, principalmente por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4, que forma metabolitos catecol. Se reportó una t1/2 en personas sanas de 17.5 h. Se excreta, en general, como metabolitos por las heces (61%) y orina (36%).

En pacientes ancianos se observó una depuración más baja, con un ABC 25% mayor (Cmáx sin cambios). Luego de una dosis de 5 a 10 mg, los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada presentan un ABC de cerca del doble en comparación con la de los sujetos sanos. Los pacientes con enfermedad renal terminal mostraron un aumento de 2 veces en la Cmáx, y de 2.7 y 4.1 veces en el ABC luego de una dosis 10 y 20 mg, respectivamente. Las concentraciones de los metabolitos también se vieron incrementadas en 2 a 4 veces. El fármaco y sus metabolitos no son removidos por la diálisis. Luego de la ingesta de una dosis de 10 mg, en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, el ABC resultó similar a la de sujetos sanos. En pacientes con diabetes mellitus, se vio una disminución de 19% en el ABC y de 5% en la Cmáx con una dosis de 10 mg.

Eficacia

En un estudio, luego de 3 a 6 meses del cambio de terapia de sildenafil (100 a 150 mg diarios) a tadalafilo (10 a 20 mg diarios), todos los pacientes (n = 12) experimentaron mejorías en la prueba de la caminata de 6 min (PC6; diferencia no significativa), en la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) y en el índice de disnea de Borg (diferencias no significativas). El cambio de terapia fue motivado por el costo y la inconveniencia de la terapia con sildenafil. Un estudio de tratamiento a corto plazo con vardenafil (10 mg y 20 mg), tadalafilo (20 mg, 40 mg, y 60 mg) o sildenafil (50 mg), en pacientes que recibieron terapia de corto término de inhalación de ON y cateterización de corazón derecho, comprobó que los 3 fármacos causaron una vasodilatación pulmonar significativa (vardenafil a los 45 min, sildenafil a los 60 min y tadalafilo entre 75 y 90 min). Otro estudio comprobó que la dosis de 1 mg/kg (con 40 mg como dosis máxima) diaria de tadalafilo redujo de manera significativa la RVP luego de 90 min de la primer dosis, con reducciones mayores a las 12 semanas, en pacientes con síndrome de Eisenmenger (un subtipo de HAP; n = 16; edad promedio = 25 años). Se vieron mejorías en la clasificación de la OMS y en la PC6 respecto de los valores iniciales.

El primer estudio de fase III de gran envergadura evaluó a 405 pacientes (75% a 84%, mujeres; 74% a 88%, de raza blanca) con HAP por 16 semanas. Se encontraron mejorías en la PC6 con todas las dosis de tadalafilo respecto del placebo (significativas con 40 mg diarios) y una reducción significativa en la incidencia de deterioro clínico (reducción de 68% del riesgo relativo) con la dosis de 40 mg (respecto del placebo). También, con esta dosis se vieron mejorías en la calidad de vida. Los parámetros hemodinámicos (n = 93) mostraron mejorías en la presión arterial promedio y en la RVP (con dosis de 20 y 40 mg en ambos casos y frente a placebo).

Los tratamientos para la HAP no han sido evaluados mediante estudios con seguimientos prolongados. Tampoco se ha comprobado que los criterios de valoración utilizados sean predictores de la mortalidad y, a pesar de los beneficios sintomáticos, el uso de estos agentes no se ha asociado con una reducción significativa en la mortalidad. Varios reportes de casos clínicos describen el uso beneficioso y seguro de tadalafilo por más de 6 meses de tratamiento. Se han reportado cambios en la clasificación de la NYHA con disminuciones en el requerimiento de oxígeno y mejoría en los parámetros hemodinámicos en un paciente con HAP terminal. Luego de 12 meses de tratamiento con 10 mg de tadalafilo cada 36 h, un paciente de 37 años con HAP de clase IV mostró mejoría en la disnea y un cambio de clase funcional a la clase II.

Efectos adversos, advertencias e interacciones farmacológicas

Los principales efectos adversos (EA) reportados en un estudio fueron las cefaleas (18% a 42%), el enrojecimeinto facial (4% a 13%) y las mialgias (2% a 14%). El abandono por EA atribuidos al tadalafilo fue de 10.5%, similar al placebo (14.6%). Los EA graves (n = 74, reportados por 54 pacientes de un total de 405) incluyeron las cefaleas, náuseas, vómitos, disnea, priapismo, oclusión de la arteria retiniana, hipotensión arterial, várices esofágicas sangrantes, gastritis, menorragia, síndrome de histiocistosis hematofágica e hipersensibilidad. Una extensión de la fase de seguimiento comprobó que 12 de 357 pacientes abandonaron el estudio por EA. Los más comunes fueron las cefaleas y la diarrea.

La coadministración de tadalafilo y bosentán por 10 días resultó en un aumento de 70% en la depuración plasmática de tadalafilo, una reducción del ABC en 41.5% y en la Cmáx en 26.6%. No se encontraron cambios sustanciales (> 20%) en los parámetros farmacocinéticos del bosentán. La Cmáx o ABC de tadalafilo no se vieron afectadas por la coadministración de ambrisentán. En cambio, se observó una pequeña reducción en el ABC del ambrisentán (87.5%; IC 90%: 84.0% a 91.2%).

Las propiedades vasodilatadoras leves del tadalafilo deben considerarse cuando se utiliza con otros agentes que afectan la presión sanguínea. En combinación con nitroglicerina (0.4 mg), el tadalafilo (20 mg) resultó en una disminución de la presión sistólica por debajo de 85 mm Hg. El uso de otros antagonistas no selectivos de los receptores alfa-1 (como la doxazosina) también se ha asociado con disminuciones en la presión sanguínea al ser administrados con tadalafilo. Las interacciones hemodinámicas con los antagonistas selectivos de los receptores alfa-1 (como tamsulosina y alfuzosina) son de poca importancia. Debe tenerse en cuenta que los parámetros farmacocinéticos de tadalafilo pueden ser afectados por sustancias o agentes que afecten el sistema enzimático CYP 3A4. Debería evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4 (como ketoconazol e itraconazol). Los pacientes con al menos 7 días de terapia con ritonavir, y que requieren tadalafilo, deberían comenzar con dosis de 20 mg y aumentarla a 40 mg si es bien tolerada. Los agentes que inhiben al CYP3A (eritromicina o jugo de pomelo) pueden potenciar los efectos hipotensores del tadalafilo. No se recomienda el uso concomitante de rifampicina. El tadalafilo no produciría cambios en la depuración de otros fármacos metabolizados por el CYP 3A.

Discusión

Además de ser más económico, el tadalafilo posee el beneficio de poseer una vida media prolongada. Por ello, no requiere ser tomado varias veces al día como el sildenafil. Los estudios que compararon estas sustancias en paralelo son pocos. La vida media de tadalafilo debe considerarse en pacientes con predisposición a EA y que requieran una reversión rápida de la sintomatología. El tadalafilo resultó en general bien tolerado.

El autor señala que esta revisión se vió limitada por el pequeño número de ensayos aleatorizados y controlados, y la corta duración de aquellos disponibles.

Conclusión

El tratamiento con tadalafilo se asocia con mejorías en la capacidad de realizar ejercicio y en el tiempo hasta el deterioro clínico. Estos cambios se comprobaron con tratamientos de corta duración. Los estudios de larga duración determinarán si la vida media prolongada del tadalafilo resulta en mejores resultados clínicos y una adecuada tolerabilidad que se mantiene más allá del año de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología