El Telaprevir Debe Utilizarse con Máxima Precaución

• AUTOR : Qin H, Li H, Xie Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety of Telaprevir for Chronic Hepatitis C Virus Infection
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(10):665-672, 2012
• MICRO : En los enfermos con hepatitis crónica por virus C, el telaprevir, asociado con el interferón pegilado y la ribavirina, ocasiona diversos efectos adversos y efectos adversos graves, motivo por el cual debe ser utilizado con máxima precaución.

Introducción

El telaprevir es un inhibidor de la serina proteasa no estructural 3/4A del virus de la hepatitis C (VHC); en los pacientes con hepatitis crónica por VHC, el fármaco se asocia con reducción rápida de los niveles de ARN viral. Al menos tres estudios recientes en fase II y III sugirieron que la administración de telaprevir durante 12 semanas, en combinación con ribavirina, se asocia con índices más altos de respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con el esquema terapéutico convencional que consiste en interferón pegilado (P-IFN) más ribavirina. Los exantemas y el prurito fueron algunos de los efectos adversos asociados específicamente con la terapia con telaprevir. Además, en dos estudios previos, los índices de interrupción prematura del tratamiento, como consecuencia de efectos adversos, fueron más altos en los enfermos tratados con telaprevir en comparación con los pacientes que recibieron P-IFN y ribavirina. Sin embargo, los resultados no fueron homogéneos.

El metanálisis es un procedimiento que combina los hallazgos de distintos estudios y que, por lo tanto, permite obtener estimaciones más precisas acerca de una determinada intervención. En la presente ocasión, los autores realizaron un metanálisis para comprobar la seguridad del telaprevir más la terapia estándar (TE) con P-IFN y ribavirina (T/PE).

Pacientes y métodos

Los artículos correspondientes se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, EMBASE y la China Biology Medicine hasta 2011. Se incluyeron los estudios clínicos aleatorizados en pacientes con hepatitis crónica por VHC, diagnosticada con criterios estándares. Los trabajos debían comparar el tratamiento con T/TE y la TE. Se tuvieron en cuenta el año de publicación del estudio, las características basales de los enfermos, la incidencia de efectos adversos y efectos adversos graves y los índices de interrupción de la terapia por efectos adversos (fatiga, hipertermia, náuseas, diarrea, prurito, exantemas y otros). Los efectos adversos graves fueron aquellos de grado 3 o mayor. La calidad de los estudios se determinó con la escala de Jadad. Los risk ratios (RR) para cada efecto adverso se analizaron en forma global para estimar el riesgo vinculado con el agregado de telaprevir al tratamiento convencional. Los análisis se efectuaron con modelos de efectos fijos (con el método de Mantel-Haenszel) y de efectos aleatorios (con el método de DerSimonian-Laird). La heterogeneidad entre los trabajos se conoció con la Q estadística y la I2; cuando la heterogeneidad no fue importante (Q = p > 0.10), las estimaciones globales se calcularon con modelos de efectos fijos. Se excluyeron sucesivamente cada uno de los trabajos para conocer la influencia individual sobre los resultados generales. El sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo.

Resultados

Siete de las 37 investigaciones identificadas reunieron los criterios de inclusión para el presente metanálisis; en total fueron evaluados 2 808 enfermos tratados: 1 963 recibieron T/TE y 845 fueron asignados a TE. En seis estudios, el VHC fue genotipo 1. Seis trabajos tuvieron 5 puntos en la escala de Jadad; el estudio restante alcanzó los 3 puntos.

El tratamiento con telaprevir se asoció con un aumento significativo del riesgo de efectos adversos graves en comparación con la TE (RR de 1.56; IC del 95%: 1.21 a 2.03; p = 0.0007; I2 = 0%). Asimismo, los índices de interrupción del protocolo por efectos adversos fueron más altos en los enfermos tratados con telaprevir (RR = 2.10; IC 95%, 1.56 a 2.83; p < 0.0001; I2 = 42%). El telaprevir se asoció con una incidencia significativamente mayor de náuseas (RR = 1.39; p < 0.0001), diarrea (RR = 1.32; p = 0.004), prurito (RR = 1.56; p = 0.0006), exantemas (RR = 1.60; p < 0.0001) y anemia (RR = 1.55; p = 0.007). Los restantes efectos adversos sucedieron con la misma frecuencia entre los enfermos tratados con telaprevir y los pacientes asignados a la TE. Los RR globales persistieron cuando se excluyeron los estudios, uno a uno.

En el subanálisis que evaluó el tratamiento con telaprevir durante 12 semanas, también se encontró un riesgo considerablemente más alto de efectos adversos graves (RR = 1.5; IC 95%: 1.13 a 1.98; p = 0.004; I2 = 0%) y de interrupción prematura del protocolo por efectos adversos (RR = 1.93; IC 95%: 1.40 a 2.67; p < 0.0001; I2 = 10%). La administración de telaprevir durante 12 semanas se asoció con una incidencia considerablemente más alta de náuseas (RR = 1.39; p < 0.0001), diarrea (RR = 1.23; p = 0.02); prurito (RR = 1.50; p < 0.0001), exantemas (RR = 1.56; p < 0.0001) y anemia (RR = 1.58; p = 0.005). El gráfico en embudo mostró simetría, de modo tal que se excluyó el sesgo de publicación.

Discusión

La hepatitis crónica por VHC, que afecta aproximadamente a 180 millones de personas en el mundo, representa un factor de riesgo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. El telaprevir es un antiviral comúnmente utilizado para el tratamiento de estos enfermos sobre la base de los resultados de estudios en fase II y III, que revelaron RVS cuando se lo asocia con el tratamiento estándar con interferón-alfa pegilado y ribavirina. Sin embargo, aunque surgieron dudas acerca de la toxicidad asociada con el fármaco, la información disponible hasta ahora no ha sido precisa. En el presente metanálisis de 7 trabajos clínicos controlados que abarcaron más de 2 800 enfermos infectados por VHC, el riesgo global de efectos adversos estuvo significativamente aumentado en los enfermos tratados con telaprevir respecto de los sujetos asignados a la TE. La probabilidad de interrupción prematura del estudio por efectos adversos y la frecuencia de efectos adversos graves también fueron mayores en los sujetos tratados con telaprevir. Especialmente, las náuseas, la diarrea, el prurito, los exantemas y la anemia tuvieron lugar con una frecuencia sustancialmente más alta en los enfermos que recibieron telaprevir. Los incrementos del riesgo similares cuando se excluyeron cada uno de los trabajos avalaron la validez de los hallazgos.

El sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) se utiliza cada vez más para valorar la calidad de las pruebas en las revisiones sistemáticas; al aplicar esta metodología, los indicios disponibles fueron altos, de modo tal que es muy improbable que estudios futuros adicionales modifiquen las observaciones encontradas en esta ocasión. Los hallazgos en conjunto sugieren que la indicación de telaprevir debe ser tomada cuidadosamente y que los enfermos que reciben el fármaco deben ser controlados muy de cerca.

Los estudios previos mostraron que los polimorfismos cercanos al gen de la interleuquina 28B (IL28B) predicen la remisión espontánea de la infección por VHC y la RVS, en asociación con el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. Se comprobó que los enfermos con el genotipoIL28B rs8099917 CC tienen índices de RVS de alrededor de 80%, por lo que la triple terapia podría no ser necesaria en estos casos. Por el contrario, el genotipo TT se vincula con una necesidad de tratamiento más prolongado y con mayor riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, es posible que, en el futuro cercano, el estudio genético permita identificar a aquellos individuos que presentan más riesgo de presentar efectos adversos.

Las diferencias en las duraciones de las terapias (12 a 48 semanas) fueron una limitación importante en el presente trabajo; de hecho, se asume que los tratamientos más prolongados se asocian con riesgo más alto de efectos adversos.

Conclusiones

Los resultados ponen de relieve aspectos importantes en relación con la toxicidad del telaprevir, en los enfermos con infección crónica por VHC. Por lo tanto, se concluye que este fármaco deber ser usado con mucha precaución.

Ref : INFECTO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología