El Tipo de Respuesta Inmune Influye en la Evolución de los Síndromes Linfoproliferativos

• AUTOR : Alvaro T, Lejeune M, de Sanjosé S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Appraisal of Immune Response in Lymphoproliferative Syndromes: A systematic Review
• CITA : Critical Reviews in Oncology Hematology 70(2):103-113, May 2009
• MICRO : En los síndromes linfoproliferativos, el microambiente tumoral está constituido por células efectoras del sistema inmunitario. La interacción entre estas células y las tumorales es uno de los factores que determina las características clínicas, el curso y el pronóstico de la enfermedad.

 

Introducción

La expresión anormal de las proteínas que regulan el ciclo celular de las células neoplásicas y alteran principalmente los mecanismos de apoptosis es de importancia primordial en la génesis de los síndromes linfoproliferativos. Sin embargo, para determinar las características clínicas y el curso de la enfermedad no alcanza con este único factor; es imprescindible la interacción entre las proteínas aberrantes, producto de la alteración molecular y el microambiente tumoral.

Los linfomas no Hodgkin (LNH) de células B se dividen en dos grandes grupos de acuerdo con la velocidad de crecimiento y las características de comportamiento biológico: de bajo y alto grado. Los tumores de bajo grado muestran una combinación habitual de estadios avanzados en el momento del diagnóstico con baja agresividad clínica; este grupo incluye el linfoma folicular (LF), el linfoma de la zona marginal, el linfoma del manto y la leucemia linfocítica crónica de células B. Por otra parte, los linfomas de alto grado en general presentan enfermedad más localizada pero con comportamiento clínico agresivo. Este grupo de neoplasias está representado por el linfoma difuso de células grandes de fenotipo B (LDCGB) y el linfoma de Burkitt.

Los LNH de células T incluyen las siguientes entidades: linfomas periféricos de células T, linfoma anaplásico de células grandes (LACG), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma angiocéntrico de células T y natural killer (NK), linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T, linfoma intestinal de células T y linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta.

El sistema inmunitario desempeña un papel fundamental en el control de las neoplasias. Para comenzar, el mecanismo de inmunovigilancia permite discriminar las células que tienen transformación maligna y eliminarlas. La depresión del sistema inmunitario, ya sea por edad avanzada, tratamientos farmacológicos (inmunosupresores) o secundaria a infecciones virales (virus de Epstein-Barr o VIH), altera los mecanismos de inmunovigilancia y aumenta la incidencia de síndromes linfoproliferativos y cáncer de piel. Sin embargo, la presencia de neoplasias en personas sin trastorno inmunitario alguno permite suponer la existencia de otros mecanismos de generación de tumores, como la inmunoestimulación, y sugiere que el desequilibrio entre las subpoblaciones del sistema inmunitario podría estimular el crecimiento de células tumorales y modificar las características clínicas y biológicas de la enfermedad.

El sistema inmunitario presenta una amplia variedad de células efectoras con actividad antitumoral, con diferente función y especificidad. Los efectores de la inmunidad innata son las células dendríticas, los macrófagos, las células NK, las células NK/T, los neutrófilos, las citoquinas y las proteínas del complemento, en tanto que los de la inmunidad específica son los linfocitos B, los linfocitos T helper CD4+ y los linfocitos T CD8+ citotóxicos; por último, los principales responsables de la supresión tumoral son los linfocitos T helper CD4+.

Las células T reguladoras tienen actividad supresora sobre los linfocitos reactivos asociados con el tumor. Por otra parte, las células inmunes, presentes en el infiltrado local del tumor, pueden modular la apoptosis e inducir la proliferación de las células tumorales. Cabe destacar que el resultado de la interacción entre células tumorales e inmunes difiere en los distintos individuos y según el tipo de neoplasia.

En el presente estudio, los autores realizaron una revisión sistemática sobre 4 tipos de linfomas en los que el microambiente reactivo determina el curso de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes: el LF de bajo grado, el LDCGB de alto grado, los linfomas T y el linfoma de Hodgkin (LH).

Métodos

Se revisaron artículos publicados que incluyeran el estudio del patrón inmunitario asociado con el tumor y se seleccionaron 20 de éstos para incluir en el análisis. En la mayoría de los estudios se habían analizado los linfocitos T, las células citotóxicas y los macrófagos.

El análisis estadístico incluyó valores dicotómicos para resultados y supervivencia (media, percentilos) y, en muchos casos, análisis univariado y multivariado para la determinación de las diferencias de supervivencia entre distintos grupos.

Resultados

LF

Dentro de los infiltrados de los LF se observaron linfocitos T CD4+ y CD8+, células NK y citotóxicas, macrófagos, células plasmocitoides y células T reguladoras. La presencia de un microambiente reactivo, generalmente extrafolicular, con infiltrado predominante de células T y macrófagos se asoció con buen pronóstico, mientras que el predominio de células NK (CD 57⁺) con frecuencia se relacionó con rasgos clínicos adversos, como la presencia de síntomas B y de infiltración de la médula ósea.

Los pacientes con muy bajo recuento de células T reguladoras con más frecuencia tuvieron enfermedad refractaria y transformación a LDCGB. La distribución intrafolicular de las células T CD4+ con compromiso interfolicular o sin él predijo la transformación temprana a LDCGB, mientras que los pacientes que no experimentaron progresión de la enfermedad mostraron distribución principalmente interfolicular.

El hallazgo de bajos niveles de varias subpoblaciones celulares en los infiltrados (CD4+ y CD8+, células T reguladoras) tuvieron un impacto pronóstico adverso en relación con la supervivencia.

Para los autores, la interacción entre el microambiente celular y las células neoplásicas en el LF determina el comportamiento clínico y biológico de la enfermedad, y señalan 2 patrones inmunitarios diferentes de LF: uno de inmunovigilancia, representado por los linfocitos T y los macrófagos, y otro de escape inmunitario, compuesto principalmente por células NK.

LDCGB

La presencia de un gran número de células CD4+ y CD8+ se asoció con buen pronóstico, mientras que el aumento de células citotóxicas señaló pronóstico adverso. Con respecto a la expresión de citoquinas, se observó predominio de células T CD4+ de tipo 2, que principalmente producen interleuquina (IL) 4 en pacientes que no fueron tratados, y de células T CD4+ de tipo 1, que principalmente originan interferón gamma, en los pacientes en remisión completa. Además, un nivel muy bajo de IL-6 en el centro germinal parecería predecir la remisión completa.

LACG

Se caracteriza por importante presencia de linfocitos reactivos alrededor de las células tumorales, donde la infiltración de un alto porcentaje de células citotóxicas activadas constituye un marcador pronóstico desfavorable, al igual que la ausencia de quinasa del linfoma anaplásico (ALK). La expresión del inhibidor de proteasa 9 estuvo relacionada con los casos de enfermedad ALK negativa y con la forma extranodal agresiva de la enfermedad, ambas situaciones de pronóstico adverso.

Linfoma T cutáneo

Los pacientes presentaron infiltrado general de células T CD8+ parcialmente activadas. La progresión de micosis fungoide a linfoma cutáneo primario de células grandes de fenotipo T CD30+ se asoció con la disminución del número de células CD8+; a su vez, el descenso de las células CD8+ se relacionó con la disminución de la supervivencia. Asimismo, los sujetos con regresión de las lesiones luego del tratamiento mostraron aumento, con respecto a los valores previos a la terapia, del número de células T CD8+ parcialmente activadas.

LH

Se caracteriza por su gran infiltrado inflamatorio y por la interacción entre las células de Hodgkin y de Reed-Sternberg con el microambiente, lo que determina el aspecto histológico, la clasificación de la enfermedad y su comportamiento biológico. Los pacientes mostraron predominio de células T CD4+ y gran cantidad de linfocitos citotóxicos. La presencia de un bajo número, de células T CD8+ como de NK, o de una gran cantidad de células citotóxicas fueron marcadores de pronóstico adverso. La disminución de las células T reguladoras, responsables del control de las células citotóxicas y las NK, se relacionó con el aumento de las células citotóxicas TIA-1, que fueron un factor pronóstico negativo independiente en la supervivencia libre de eventos y la supervivencia total en el LH. En oposición, los infiltrados de células T y NK fueron marcadores de buena evolución.

Discusión y conclusiones

En la mayoría de los síndromes linfoproliferativos, la existencia de un patrón de respuesta inmune en el microambiente tumoral, constituido por linfocitos T y células T reguladoras, en general se asocia con evolución favorable, a diferencia de lo que ocurre con muchos tumores sólidos, en los que la respuesta inmune parece influir en forma negativa en el comportamiento biológico y en la evolución clínica.

Con respecto a las células participantes en la respuesta inmune, las células citotóxicas han sido estudiadas en profundidad y se ha establecido una diferencia entre su forma activada y la no activada. En la mayoría de los síndromes linfoproliferativos, la presencia de células citotóxicas activadas fue un marcador de pronóstico desfavorable, mientras que las células citotóxicas no activadas se asociaron con buen pronóstico. Las células citotóxicas no tuvieron ningún valor pronóstico en los LNH B de bajo grado.

Con respecto a las células NK, se ha determinado que se asocian con pronóstico adverso en el LF, pero son de buen pronóstico en el LH. Aunque la presencia de macrófagos ha sido descrita como de mal pronóstico en el LF, no se ha estudiado lo suficiente para determinar su papel en la evolución del tumor.

Los autores plantean que el gran desafío para la interpretación de las características clinicobiológicas de los síndromes linfoproliferativos será la comprensión profunda de la manera en que los linfomas pueden ser estimulados o suprimidos por los diferentes patrones inmunitarios del microambiente. De esta manera, se podrían diseñar nuevas inmunoterapias que apunten a reforzar la respuesta inmune, con el objetivo de controlar la transformación neoplásica de las células.

Especialidad: Bibliografía - Oncología