El Tofacitinib Reduce los Síntomas y Signos de la Artritis Reumatoidea

• TITULO : El Tofacitinib Reduce los Síntomas y Signos de la Artritis Reumatoidea
• AUTOR : Kremer J, Cohen S, Zwillich S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Phase IIb Dose-Ranging Study of the Oral JAK Inhibitor Tofacitinib (CP-690,550) Versus Placebo in Combination With Background Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate Alone
• CITA : Arthritis & Rheumatism 64(4): 970-981, Abr 2012
• MICRO : Dosis mayores de 3 mg administradas dos veces por día de forma concomitante con metotrexato disminuyen los síntomas y signos de la artritis reumatoidea en pacientes en los que la monoterapia con metotrexato no fue efectiva.

Introducción

El tofacitinib (TFNB) es un inhibidor de JAK con actividad inmunomoduladora en la artritis reumatoidea (AR). Las proteínas JAK están involucradas en la producción y señalización de citoquinas inflamatorias y en la activación de células del sistema inmunitario. El TFNB inhibe específicamente a JAK-1y JAK-3, y a JAK-2 de forma no específica.

Un estudio previo de fase IIa de 6 semanas de duración demostró que dosis de 5, 15 y 30 mg 2 veces diarias de esta droga reducían los síntomas y signos de la AR en pacientes con una respuesta inadecuada o toxicidad inaceptable al metotrexato (MTX), con menos dolor y mejorías en la función física. Actualmente el enfoque del tratamiento de la AR consiste en una terapia combinada, que asocia fármacos más nuevos con drogas tradicionales, como el MTX. En particular, se investigó la farmacocinética del TFNB administrado en forma concomitante con dosis estables de MTX (15 a 25 mg/semana) en un estudio en fase I.

El objetivo del presente trabajo fue comparar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con 6 dosificaciones diferentes de TFNB (dos tomas diarias de 1, 3, 5, 10 o 15 mg y una sola toma diaria de 20 mg) asociado a MTX contra placebo durante 24 semanas. Este estudio se centró en pacientes con AR que habían tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia con MTX.

Metodología

El estudio fue llevado a cabo en 72 países con pacientes mayores de 18 años y un diagnóstico de AR de más de 6 meses, con enfermedad activa definida según los criterios del American College of Rheumatology (ARC) y niveles ellevados de eritrosedimentación o de proteína C reactiva (> 7 mg/l), y con un tiempo de terapia con MTX de forma continua de al menos 3 meses, en dosis de 7.5-25 mg/semana. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: evidencia de trastornos hematopoyéticos al momento del enrolamiento o hasta 3 meses después de la primera administración de la droga, valores elevados de transaminasas hepáticas o bilirrubina total y enfermedad grave o progresiva reciente o actual distinta de la AR, infección no tratada por Mycobacterium tuberculosis u otra y antecedentes de malignidad (salvo casos de carcinomas cutáneos no metastáticos o carcinoma cervical in situ).

Los pacientes recibieron la droga en las dosis antes descriptas, y aquellos que no tuvieron una reducción de la enfermedad de al menos 20% luego de 12 semanas con las dosis de 1 y 3 mg dos veces diarias o 20 mg/día, fueron reasignados para recibir dos dosis diarias de 5 mg de TFNB.

El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta a la semana 12 en términos de proporción de pacientes con una mejoría del 20%, según los estándares del ACR. Otros criterios de valoración fueron las tasas de respuesta como proporción de pacientes con mejorías del 50% y del 70%, y la proporción de pacientes que llegaron a la remisión de la enfermedad, evaluando según la metodología estándar. Se controló la eficacia del tratamiento a las 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas o al momento de excluir al paciente del estudio. Se valoraron los eventos adversos, su gravedad y su posible relación con el tratamiento.

Resultados

De 685 pacientes, se seleccionaron 509 para el estudio; 507 recibieron > 1 dosis de tratamiento. La tasa de discontinuación de cada grupo hasta la semana 12 osciló entre el 12% y el 22%, la mayoría de estas discontinuaciones no estuvieron vinculadas con la droga en estudio. En este punto del tratamiento, 30%, 19.1%, 16.3% y 26.1% de los pacientes que recibieron dosis de TFNB de 1 mg dos veces diarias, 3 mg dos veces diarias, 20 mg diarios o placebo, respectivamente, fueron clasificados como no respondedores al tratamiento y reasignados para recibir dos dosis diarias de 5 mg.

La mayoría de los pacientes fueron mujeres blancas de 45-64 años, que habían padecido AR por un lapso de entre 7.5 y 11.8 años. La dosis promedio de MTX era de 16 mg/semana a 17 mg/semana.

A la semana 12, el 45.7% de los pacientes del grupo que recibió 1 mg de TFNB dos tomas diarias logró una mejoría del 20%; esta proporción fue de 52.9% en el grupo que recibió 3 mg dos tomas diarias, 50.7% en el grupo al que se le administró 5 mg dos tomas diarias, de 58.1% en el grupo que tomaba 10 mg dos tomas diarias y de 53.8% en el grupo que recibió una sola toma diaria de 20 mg, mientras que hubo una mejoría del 33.3% en el grupo placebo. Los métodos estadísticos de regresión logística demostraron una relación dosis-respuesta significativa.

Entre los pacientes que recibieron dosis de TFNB mayores de 5 mg, dos tomas diarias, el 45.3% fueron calificados como no respondedores, pues al final de la semana 12 no tuvieron una respuesta al tratamiento que resultase en una mejoría del 20% de acuerdo a los criterios del ACR, a la semana 24 se obtuvo una tasa de respuesta del 29.0%, 22.6% y 27.3% en los grupos de dosis 5 mg dos tomas diarias; 10 mg dos tomas diarias y 15 mg dos tomas diarias, respectivamente. La tasa de respuesta fue mayor en Latinoamérica y Europa, comparado con los Estados Unidos, y en todos los casos fue más alta en pacientes que recibieron una dosis mayor de 3 mg, dos veces diarias.

Se obtuvieron mejorías del 50% respecto de los criterios del ACR en todos los grupos comparados con placebo, aunque a las semanas 12 y 24 la tasa de respuesta fue significativamente más alta en pacientes que recibieron dosis de 15 mg, dos tomas diarias, y de 20 mg/día, respectivamente. Además, al fin de la semana 12, los pacientes a los que se les administró TFNB en dosis de 5 mg dos veces diarias tuvieron una respuesta significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo. De igual manera, se obtuvieron mejorías del 70% a la semana 12 en todos los pacientes que recibieron las dosis mayores de 3 mg dos veces diarias, y a partir de la semana 24 en los que recibieron dosis menores.

Comparado con el cambio promedio en el puntaje de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones usando el nivel de proteína C reactiva (PAE28-PCR), se observó mejoría en todos los casos comparado con el placebo a la semana 12, con una mejoría máxima con la dosis de 15 mg dos veces diarias, y una mejoría significativa a la semana 24 para la dosis de 3 mg dos veces diarias. El porcentaje de pacientes con un PAE28-PCR menor de 2.6 a la semana 12 fue significativamente más alto en los grupos de 3, 10 y 15 mg dos veces diarias y de 20 mg diarios: 23.1%, 27.5%, 29.2% y 20.8%, respectivamente, comparado con 6.1% correspondiente al placebo. Todos los grupos con dosis mayores de 3 mg dos veces diarias tuvieron mejorías significativas a la semana 24.

A la cuarta semana se observaron mejorías significativas con todas las dosis mayores de 3 mg/día en el Health Assessment Questionnaire disability index (HAQ DI) y estas mejorías se mantuvieron hasta la semana 24, sin diferencias entre los grupos.

Hubo también mejorías en el puntaje de la Short Form Health Survey 36 (SF36) a partir de la semana 12 en los pacientes que recibieron dosis de 15 mg dos veces diarias y 20 mg diarios. En este último grupo, también se observó una mejoría a la semana 24.

De los 438 pacientes que recibieron TFNB, 292 (66.7%) tuvieron efectos adversos (EA) relacionados con el tratamiento, en general leves, como dolor de cabeza, diarrea, náuseas, infección urinaria, infección respiratoria del tracto superior, nasofaringitis, influenza, tos y elevación de transaminasas. Los pacientes asignados a dosis de 15 mg dos veces por día tuvieron una mayor incidencia de EA, y 21 pacientes informaron EA serios durante el estudio, la mayoríade los cuales pertenecía a este grupo.

Las tasas de descontinuación del tratamiento debido a EA fueron superiores en el grupo de 15 mg dos veces diarias, y hubo dos muertes, una de ellas tuvo lugar antes de la aleatorización.

Los pacientes que recibieron TFNB tuvieron más probabilidades de desarrollar infecciones, aunque no se registró una relación dosis-dependiente. Bronquitis, nasofaringitis, infecciones respiratorias del tracto superior, infección urinaria y herpes oral fueron las infecciones relacionadas con el tratamiento (frecuencia < 2%). Ninguno de estos eventos estuvo relacionado con neutropenia: Se registró, además, una muerte relacionada con insuficiencia cardiorrespiratoria.

Se observó una disminución en la cantidad de neutrófilos asociada con la dosis, que en ningún caso estuvo por debajo de los 500/mm3, y aumentos en la concentración de hemoglobina en pacientes que recibieron las dosis más bajas de TFNB, aunque se registraron descensos en los pacientes que recibieron placebo y 5 mg de TFNB dos veces diarias. No se observó una relación dosis-respuesta en lo que respecta a la anemia. También se documentó un aumento en los niveles de creatinina en todos los grupos, aunque no fue necesario discontinuar el tratamiento en ningún caso.

Se registró una relación dosis-respuesta en los valores de HDLc, LDLc y colesterol total, con aumentos en todos los grupos y un pico entre la sexta y la octava semana. Hubo pequeños cambios en la presión arterial, sin relación con la dosis de TFNB.

Discusión y conclusiones

En pacientes con AR activa y con una respuesta inadecuada al MTX, el agregado de TFNB en dosis mayores de 3 mg dos veces diarias fue eficaz para el tratamiento de los signos y síntomas de esta afección, con mejorías significativas y asociadas a la dosis, a partir de la segunda semana y hasta la semana 24, lo que confirma hallazgos de estudios anteriores.

Además se demostró la eficacia utilizando criterios como el PAE28-PCR y el SF36 en el mismo intervalo de dosis, con mejorías en el movimiento y en la calidad de vida para todos los pacientes respecto del placebo.

Este tratamiento demostró una seguridad aceptable hasta las 24 semanas, con efectos adversos leves tratables. Se observó un aumento en la tasa de aparición de infecciones, aunque estos efectos no fueron dependientes de las dosis ni estuvieron asociados a neutropenia. Se registró también un aumento en la concentración de lípidos plasmáticos en general y de transaminasas hepáticas; respecto de este último parámetro bioquímico, podría recomendarse el ajuste de la dosis en la práctica clínica del TFNB o del MTX. Asimismo, se debe estudiar la incidencia de anemia grave en ensayos clínicos con más pacientes.

En conclusión, queda demostrada una reducción estadísticamente significativa de los síntomas y signos de la AR. Esta reducción se manifiesta en forma temprana y hasta la semana 24 del tratamiento con dosis mayores a 3 mg dos veces por día. Los autores opinan que el TFNB debería usarse en dosis de 5 y 10 mg dos veces diarias.

Especialidad: Reumatología