El Trasplante de Células Madre Ofrece un Esperanza para los Enfermos de Diabetes Mellitus Tipo 1

• AUTOR : Couri C, Oliveira M, Voltarelli J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : C-Peptide Levels and Insulin Independence Following Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus
• CITA : JAMA 301(15):1573-1579, Abr 2009
• Micro : Se ha confirmado que el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas tiene un efecto terapéutico significativo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Este procedimiento aumentó sustancialmente los niveles séricos del péptido C y permitió a muchos pacientes prescindir de la insulina en forma prolongada.

Introducción

Desde los años 1970, la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1 ha sido estrechamente relacionada con una disfunción autoinmunitaria. Se han intentado elaborar distintas terapias inmunológicas para curar esta enfermedad. En tal contexto, en 2007 un grupo de investigadores publicaron un estudio según el cual el trasplante de células madre hematopoyéticas podría representar una esperanza para los individuos que la padecen. De acuerdo con este estudio, la mayoría de las personas sometidas a esta intervención podían prescindir de la insulina al menos por un tiempo. Sin embargo, diversas limitaciones pusieron en duda la validez de estos resultados. En primer término, el seguimiento de los pacientes fue insuficiente para determinar si la aparente mejoría de las células pancreáticas se mantenía en el tiempo. Además, se desconocía si la mejoría mostrada por los pacientes era una consecuencia de los cambios en la dieta y la actividad física implementadas tras la intervención o si obedecía realmente a un aumento de la función de las células beta. Para evaluar tales posibilidades, los investigadores continuaron el seguimiento por un período más prolongado e incluyeron a 8 pacientes adicionales en el estudio. También evaluaron el nivel sérico del péptido C, un subproducto creado durante la formación de la insulina, que mide en forma indirecta la función de las células pancreáticas beta. Algunos estudios indican que hay una relación inversa entre la función de estas células y el riesgo de sufrir complicaciones microvasculares a largo plazo. Por lo tanto, el riesgo de sufrir complicaciones aumenta al disminuir el nivel del péptido C.

Métodos

Población y diseño del estudio

Fueron estudiados 23 individuos brasileños de entre 13 y 31 años con diabetes tipo 1, diagnosticada en las 6 semanas previas mediante hallazgos clínicos y de laboratorio (hiperglucemia), que habían sido sometidos a un trasplante autólogo no mieloablativo de células madre hematopoyéticas entre los años 2004 y 2008. Todos los diagnósticos fueron confirmados por los títulos de anticuerpos antiglutamato descarboxilasa.

El criterio principal de valoración fue el nivel de péptido C luego de una comida mixta, determinado antes de la intervención y varias veces después de ésta. Los criterios de valoración secundarios fueron la morbimortalidad asociada con la operación, las modificaciones del requerimiento insulínico y los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1C). Se les recomendó a todos los pacientes modificar el estilo de vida luego de la intervención, para prevenir el sedentarismo y evitar alimentos con alto contenido de sacarosa. Se utilizó terapia insulínica intensiva para los pacientes insulinodependientes.

Regímenes de movilización, acondicionamiento de las células madre hematopoyéticas y análisis estadístico

Se utilizaron la ciclofosfamida y el factor estimulante de colonias granulocíticas para movilizar las células madre hematopoyéticas periféricas. La toxicidad urológica asociada con la primera se redujo mediante una vigorosa hidratación parenteral y la administración de Mesna (2-mercaptoetanol sulfonato de sodio). El tratamiento con el segundo se inició 24 horas después de la infusión de ciclofosfamida y continuó hasta que se completó la leucoféresis (infusión intravenosa de células madre).

La leucoféresis se inició cuando la concentración de células CD34 alcanzó 10/µl de sangre entera. La aféresis se realizó diariamente hasta que fueron trasplantadas al menos 3 millones de células CD34 por kilogramo de peso corporal.

El régimen de acondicionamiento consistió en una combinación de ciclofosfamida y globulina antitimocítica durante los 5 días previos a la intervención. La dexclorfeniramina reemplazó el uso de glucocorticoides en todos los pacientes, salvo el primero, para la profilaxis de las reacciones de hipersensibilidad asociadas con la globulina antitimocítica.

Se utilizó un modelo de regresión múltiple para comparar las áreas bajo la curva (ABC) de concentración sérica del péptido C en función del tiempo a los 0, 6, 12 y 24 meses posteriores al trasplante. Además, se usó un modelo de regresión de efectos aleatorios para determinar la variación de HbA_1C a lo largo del tiempo.

Resultados

Fueron evaluados 23 pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 1, los cuales tenían, en promedio, una edad de 18 años, un índice de masa corporal de 20 kg/m² y un valor de glucemia de 400 mg/dl. En general, los pacientes fueron intervenidos rápidamente. Entre el diagnóstico y el inicio del régimen de movilización transcurrieron, en promedio, 40 días, con un tiempo de internación de 18 días.

La mayoría de los pacientes sufrieron efectos adversos leves que incluyeron náuseas, vómitos, fiebre y alopecia. Sólo 2 presentaron complicaciones graves en la forma de neumonías intrahospitalarias bilaterales, las cuales se resolvieron con el tratamiento antibiótico intravenoso. A largo plazo, se registraron como complicaciones en 12 individuos enfermedad de Graves (1), hipogonadismo hipogonadotrópico (1), hipotiroidismo autoinmune (1) y oligospermia (9).

De los 23 pacientes que fueron trasplantados, 20 pudieron prescindir de la insulina por al menos un período (12 en forma continua y 8 en forma transitoria). En la mayoría de los casos la suspensión ocurrió poco después del procedimiento y se extendió por un tiempo medio de 31 meses. De estos 12 pacientes 1, 4, 3 y 4 de ellos prescindieron de la insulina por al menos 4, 3, 2 y 1 año, respectivamente. Además, para este grupo el valor de la HbA_1C se redujo desde el 8% antes del trasplante hasta el 6% a los 4 años después de éste. La media del ABC del péptido C antes del trasplante fue de 225 ng/ml a las 2 horas, mientras que 24 y 36 meses después de él esta cifra aumentó hasta 785 ng/ml y 728 ng/ml a las 2 horas, respectivamente.

Ocho pacientes prescindieron de la insulina en forma transitoria por un tiempo medio de 18 meses. Después de este período requirieron dosis bajas para lograr un control metabólico adecuado. A pesar del tratamiento con insulina, la formación del péptido C se incrementó significativamente tras el trasplante. Antes del procedimiento la media del ABC del péptido C era de 149 ng/ml a las 2 horas; a los 36 y 48 meses esta cifra aumentó hasta 547 ng/ml y 414 ng/ml a las 2 horas, respectivamente. Dos de estos pacientes fueron tratados con sitagliptina, un antagonista de la dipeptidil peptidasa 4, al poco tiempo de reiniciar el tratamiento insulínico. En ambos casos se recobró la capacidad de prescindir nuevamente de la insulina. En estos individuos los niveles de péptido C ascendieron transitoriamente luego del trasplante pero luego decayeron, por lo que fue necesario reiniciar la insulina. Sin embargo, tras unos meses de tratamiento con sitagliptina los niveles ascendieron de nuevo.

Discusión y conclusión

Los resultados revelan que 20 de los 23 pacientes lograron un control metabólico adecuado sin necesidad de insulina exógena por períodos extensos. Los datos acerca de los niveles de péptido C confirmaron que este efecto se debe a un incremento de la función de las células pancreáticas tipo beta. En los que prescindieron de la insulina en forma continua, estos niveles se incrementaron progresivamente hasta los 24 meses posteriores al trasplante y luego se mantuvieron estables al menos hasta los 36 meses. En los que lo hicieron en forma transitoria, estos incrementos, aunque menores, alcanzaron un nivel estadísticamente significativo a los 36 meses postrasplante y permanecieron estables al menos hasta los 48 meses. Además, como el riesgo de complicaciones microvasculares está inversamente relacionado con el nivel de péptido C, la probabilidad de sufrir complicaciones diabéticas a largo plazo disminuyó incluso en los pacientes que reiniciaron el tratamiento con insulina.

Dos de los pacientes que requirieron insulina nuevamente presentaron un incremento significativo del nivel de péptido C tras el tratamiento con sitagliptina. Este hipoglucemiante oral: 1) potencia la secreción prandial del péptido 1 similar al glucagón y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; 2) mejora el funcionamiento de las células beta; 3) suprime los niveles de glucagón y 4) aumenta la masa de células beta en los roedores. Los incrementos en los niveles de péptido C pudieron no ser la única causa de las mejoras del control metabólico observado en estos pacientes, ya que el tiempo entre el inicio del tratamiento con sitagliptina y la suspensión de la insulina fue muy corto. Quizás este medicamento provocó una reducción de los niveles de glucagón junto con el incremento de la secreción de insulina. Otra alternativa es que la sitagliptina haya modificado la respuesta inmunitaria y, por ende, el proceso autoinmune que destruye las células beta.

En general, los resultados indican que esta intervención fue segura y que la mayoría de las complicaciones no fueron graves. Sin embargo, con respecto a los efectos adversos precoces graves 2 pacientes sufrieron neumonía bilateral que se resolvió con el tratamiento médico adecuado; 12 enfermos sufrieron complicaciones a largo plazo. Tres de estos pacientes presentaron endocrinopatías que podrían estar relacionadas con el trasplante de células madre o con el síndrome poliglandular autoinmune, el cual suele acompañar a la diabetes mellitus tipo 1. Otros 9 pacientes presentaron oligospermia relacionada con la ciclofosfamida luego del trasplante.

En conclusión, el trasplante autólogo no mieloablativo de células madre hematopoyéticas fue la primera intervención que aumentó en forma significativa y prolongada los niveles del péptido C y, por ende, la función de las células pancreáticas de tipo beta. Este hecho, a su vez, permitió la suspensión o reducción del tratamiento con insulina y un control metabólico adecuado en la mayoría de los casos. En la actualidad, esta intervención representa el único tratamiento que permite de revertir los efectos de la diabetes mellitus tipo 1.

Especialidad: Bibliografía - Nutrición