El Trastorno Depresivo Mayor Resulta de la Interacción de Múltiples Factores

• AUTOR:aan het Rot M, Mathew S, Charney D
• TITULO ORIGINAL:Neurobiological Mechanisms in Major Depressive Disorder
• CITA:Canadian Medical Association Journal 180(3):305-313, Feb 2009
• MICRO: El riesgo de padecer trastorno depresivo mayor se relaciona con la interacción entre factores genéticos y ambientales. El antecedente de experiencias adversas durante la infancia y el estrés son factores importantes a considerar.

Introducción y objetivos

El trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por la presencia de un estado de ánimo deprimido, incapacidad para experimentar placer, síntomas cognitivos y vegetativos, malestar y afectación del desempeño, entre otros. En general, los pacientes con TDM presentan más de un episodio depresivo. También es frecuente observar comorbilidad con enfermedades físicas, como la diabetes, que guardan una relación recíproca con la depresión. Es decir, una entidad afecta el pronóstico de la otra, y viceversa. En el presente estudio se evaluó el efecto de los genes, el entorno psicosocial negativo durante la infancia y el estrés sobre los sistemas neurobiológicos involucrados en la fisiopatología del TDM.

Hipótesis monoaminérgica

De acuerdo con lo informado en diferentes estudios, los pacientes con TDM presentan una disminución de la tasa de síntesis de serotonina. No obstante, la relación causal entre el descenso del nivel de serotonina y la depresión no es clara. En trabajos anteriores se informó que la depleción de serotonina favorece la aparición de depresión en pacientes tratados con antidepresivos o que no reciben medicación alguna. No obstante, los sujetos sin antecedentes familiares o personales de depresión no presentan trastornos del estado de ánimo asociados con la disminución del nivel de serotonina. Por lo tanto, dicho descenso no es suficiente para inducir la aparición de depresión en todos los individuos. Si bien el antecedente personal de depresión puede aumentar la vulnerabilidad a padecer el trastorno ante la disminución del nivel de serotonina, los individuos con antecedentes familiares de depresión pueden presentar una respuesta similar ante la depleción de serotonina. En consecuencia, los factores que contribuyen a la vulnerabilidad del estado de ánimo ante la disminución del nivel de serotonina son múltiples.

Genes, metabolismo serotoninérgico y estrés

No existe un único gen asociado con la aparición de depresión. En cambio, se plantea la participación de polimorfismos de varios de ellos. Los genes pueden aumentar el riesgo de depresión de diferentes formas ya que influyen sobre el metabolismo de los neurotransmisores y sus receptores, sobre la transducción de señales y, en consecuencia, sobre la respuesta al estrés. El gen más estudiado en relación con el TDM es el que codifica al transportador de serotonina. Existen dos polimorfismos que resultan en un alelo corto o largo del gen. En presencia del alelo corto disminuye la síntesis del transportador de serotonina. Esto provoca la reducción de la velocidad de adaptación de las neuronas serotoninérgicas ante diferentes estímulos e influye sobre la sensibilidad individual al estrés. Concretamente, los individuos que portan el alelo corto presentan una activación amigdalina exagerada ante el estrés y tienen una probabilidad mayor de presentar síntomas depresivos si disminuye el nivel de serotonina. Es decir, la interacción entre el estrés y los genes influye sobre el riesgo de depresión. Los portadores del alelo corto del gen del transportador de serotonina son especialmente vulnerables a padecer depresión en condiciones de estrés. Si bien esta interacción entre el estrés y los genes fue señalada en diferentes estudios, la información disponible es heterogénea. No obstante, puede afirmarse que el impacto aislado de un único gen sobre el riesgo de TDM es pequeño.

Factor neurotrófico derivado de cerebro

El factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) es un factor de crecimiento importante respecto de la maduración y supervivencia de las neuronas durante el neurodesarrollo. Interviene en los procesos de plasticidad sináptica al activar factores que se unen al ADN y estimulan la transcripción genética. También influye sobre la capacidad del sistema serotoninérgico para adaptarse a los cambios generados por diversos estímulos. Existe un polimorfismo del gen que codifica al BDNF que resulta en dos alelos denominados Val y Met. Este polimorfismo afecta el transporte intracelular y la secreción del BDNF. La presencia del alelo Met se asocia con una disminución del volumen y de la actividad del hipocampo en estado de reposo, con una hiperactivación hipocampal durante el aprendizaje y con una función mnemónica dependiente del hipocampo inadecuada. Esto contribuiría a la hipersensibilidad del hipocampo ante el estrés.

Se propuso que la presencia combinada del alelo Met del gen del BDNF, del alelo corto del gen del transportador de serotonina y de estrés psicosocial aumenta la vulnerabilidad a padecer depresión. Según lo hallado en estudios post mortem, los pacientes con antecedente de depresión presentan un nivel bajo de BDNF en el hipocampo y la corteza prefrontal. También se informó un nivel sérico bajo de BDNF en individuos con depresión. Por último, en sujetos sanos se halló una correlación negativa entre el nivel sérico de BDNF y la sensibilidad al estrés y una correlación positiva entre dicho nivel y la integridad neuronal.

Adversidad psicosocial durante la infancia y eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal

La respuesta exagerada al estrés se relacionaría con una alteración de la actividad serotoninérgica y del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS). Según lo observado en animales de experimentación, los sucesos negativos que tienen lugar durante la infancia pueden afectar la reactividad del eje HHS. Dicha afectación se encuentra mediada en parte por cambios epigenéticos. Concretamente, se observó este tipo de cambios en el gen que codifica al receptor para glucocorticoides en el hipocampo de ratas privadas de cuidados maternales durante la infancia. La aparición de dichos cambios epigenéticos se encuentra influenciada por el sistema serotoninérgico. Como resultado, la afectación de la expresión de receptores para glucocorticoides en el hipocampo aumenta la reactividad del eje HHS. Este proceso puede observarse in utero y perdurar durante un tiempo considerable. La comprensión de estos mecanismos permite entender por qué los pacientes con TDM presentan alteraciones del funcionamiento del eje HHS.

Factor liberador de corticotrofina y sensibilidad al estrés

La activación del eje HHS como respuesta al estrés es mediada de manera directa por la síntesis y liberación local del factor liberador de corticotrofina (CRF) o indirecta mediante la liberación de CRF por neuronas de otras regiones como la amígdala. A su vez, dichas neuronas contribuyen a la activación de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Más aún, existe una conexión recíproca entre la señalización noradrenérgica y el CRF cuya activación aumenta la respuesta de miedo y vigilia. La desregulación combinada de los sistemas de liberación hipotalámica y extrahipotalámica de CRF se asocia con la presencia de niveles elevados de CRF y noradrenalina y una respuesta exagerada al estrés en caso de depresión. Dichas anormalidades también son favorecidas por el antecedente de experiencias adversas durante la infancia.

Cambios dopaminérgicos inducidos por el estrés

La dopamina tiene un papel importante en la fisiopatología del TDM. El procesamiento amigdalino de un estímulo amenazante se asocia con un aumento del nivel de dopamina en la corteza prefrontal y el estriado ventral. Dicho incremento es contrarrestado por mecanismos de retroalimentación negativa que pueden verse interrumpidos ante un factor de estrés grave que altere los niveles estriatales de BDNF. La alteración del mecanismo de retroalimentación explica por qué los pacientes depresivos atribuyen una importancia exagerada a estímulos negativos leves. Además, se plantea la existencia de una asociación entre la afectación del sistema dopaminérgico estriatal y la aparición de anhedonia. Por último, en un estudio reciente se informó que existe un polimorfismo del gen del receptor dopaminérgico D₂ que influye en el efecto de los sucesos estresantes sobre el estado de ánimo.

Cambios de la estructura cerebral asociados con la depresión

De acuerdo con lo hallado en estudios efectuados mediante técnicas de diagnóstico por imágenes, los pacientes con TDM recurrente presentan hipocampos relativamente pequeños, aun durante los períodos de remisión. Dicha disminución del volumen del hipocampo se ve favorecida por la ausencia de tratamiento antidepresivo y por la persistencia y recurrencia de los episodios depresivos. Esta observación permite comprender los trastornos mnemónicos y otros síntomas asociados con la depresión. Los pacientes con depresión también pueden presentar cambios volumétricos subcorticales en la amígdala y el estriado ventral. Asimismo, se informaron variaciones de volumen de las cortezas cingulada anterior, prefrontal y orbitofrontal. Dichos cambios pueden persistir durante la remisión y se asocian con un aumento de la vulnerabilidad ante la aparición de recaídas.

Trastornos neurobiológicos subyacentes a la atrofia cerebral en caso de depresión

Según lo informado en trabajos anteriores, existe una relación entre los cambios estructurales cerebrales observados en caso de depresión y la afectación de la función del eje HHS. Como resultado de la hipercortisolemia crónica se observa una disminución de la densidad de los receptores para glucocorticoides en el hipocampo y de la transcripción del gen del BDNF que contribuye a la atrofia hipocampal. A su vez, esto afecta aún más la función del eje HHS. Los cambios estructurales observados en la amígdala, la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales de los pacientes con depresión responderían a un mecanismo similar. El glutamato también participa en los procesos de crecimiento y supervivencia celular y su nivel se ve incrementado en presencia de estrés agudo. Esto resulta en un aumento del nivel de BDNF y en una estimulación de los procesos de neuroplasticidad. En general, la desaparición del estímulo estresante se asocia con el retorno de los niveles de glutamato a valores basales. No obstante, el estrés crónico provoca un aumento exagerado del nivel del neurotransmisor que favorece la activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) en sitios extrasinápticos. Esto provoca el incremento del nivel de calcio intracelular y la disminución de la concentración de BDNF con la consiguiente atrofia y muerte celular. Asimismo, se observa hipoactividad cortical. De acuerdo con lo antedicho, la toxicidad mediada por glutamato interviene en la fisiopatología del TDM.

La activación cerebral anormal se asocia con la labilidad del estado de ánimo

Existe una asociación entre los trastornos estructurales y la presencia de cambios metabólicos cerebrales. Dichas alteraciones funcionales se relacionarían con la gravedad de la enfermedad. De acuerdo con lo informado en estudios efectuados mediante neuroimágenes, los episodios depresivos se caracterizan por la presencia de alteraciones de la conectividad entre diferentes regiones cerebrales corticales y subcorticales. La ausencia de regulación cortical del sistema límbico se relaciona con la aparición de sensibilidad al estrés, labilidad emocional, irritabilidad y riesgo de suicidio. Además, la presencia de trastornos funcionales continúa a pesar de la remisión clínica. De acuerdo con lo antedicho puede afirmarse que existen diferentes sistemas de neurotransmisión que contribuyen de distinta forma a la regulación cortical del estado de ánimo.

Estrategias terapéuticas

La contribución de diferentes sistemas de neurotransmisión a la etiología del TDM permite comprender por qué el tratamiento con un antidepresivo monoaminérgico puede resultar insuficiente para lograr la remisión clínica. El tiempo necesario para observar una respuesta terapéutica una vez iniciada la terapia antidepresiva se relaciona con el efecto de las drogas sobre el BDNF y otros sistemas neuromoduladores. Además, el efecto del tratamiento farmacológico sobre la neuroplasticidad cerebral es importante ya que puede prevenir o favorecer la desaparición de las alteraciones estructurales cerebrales que presentan los pacientes depresivos. En la actualidad se investigan drogas antidepresivas nuevas que interactúan con el CRF y los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico.

La farmacogenética permite evaluar la interacción entre determinados polimorfismos y la respuesta al tratamiento antidepresivo. Según los datos disponibles, los polimorfismos del gen del transportador de serotonina podrían influir sobre la respuesta a la terapia antidepresiva. Los polimorfismos de otros genes involucrados en la función del eje HHS y del sistema noradrenérgico también influirían sobre la respuesta al tratamiento antidepresivo. Lo mismo se sugiere respecto de los genes que codifican las enzimas involucradas en el metabolismo de las drogas.

La psicoterapia es especialmente útil para el tratamiento de los sujetos depresivos con antecedentes de sucesos estresantes o adversos durante la infancia. La estimulación eléctrica del nervio vago y la estimulación magnética transcraneal de la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales son técnicas en investigación que pueden ser de utilidad ante la resistencia al tratamiento convencional.

Conclusión

El TDM resulta de la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales. Aún debe definirse con precisión el papel de los sistemas de neurotransmisión y su conexión con diferentes regiones cerebrales respecto de la fisiopatología de la depresión. La consideración del entorno psicosocial y de los eventos que tuvieron lugar durante la infancia del paciente es fundamental. Esto es especialmente cierto si se tiene en cuenta la relación entre dichos factores y las modificaciones epigenéticas. Por lo tanto, los sucesos que tienen lugar durante la infancia deben ser evaluados a la hora de tratar a un sujeto depresivo.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría