El Tratamiento Combinado de Samario 153-Lexidronam y Docetaxel en Pacientes con Cáncer de Próstata Hormono Refractario

• AUTOR : Suttmann H, Grgic A, Nestle U y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combining 153Sm-Lexidronan and Docetaxel for the Treatment of Patients with Hormone-Refractory Prostate Cancer: First Experience
• CITA : Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 23(5):609-618, Oct 2008
• MICRO : La asociación de docetaxel y samario 153-lexidronam permite controlar eficazmente el dolor en pacientes con cáncer de próstata hormono refractario con metástasis óseas, a la vez que mejora la supervivencia global y produce descenso del antígeno prostático específico.n

 

Introducción

Los pacientes con cáncer de próstata presentan metástasis óseas con una alta frecuencia, entre el 80% y el 100% de los casos. El tratamiento para controlar el dolor asociado con este tipo de metástasis se basa principalmente en la radioterapia percutánea y en el tratamiento con radionucleidos. La primera alternativa puede ser útil para pacientes con enfermedad localizada, pero no es aplicable en los casos con dolor diseminado. Por su parte, los radionucleidos, como el samario¹⁵³ (Sm¹⁵³)-lexidronam, asociados con los bisfosfonatos y con otras drogas para el tratamiento del dolor, conjugan eficacia y baja toxicidad. Se ha demostrado que el empleo de terapia con radionucleidos no sólo permite controlar el dolor, sino también reducir el número y el tamaño de las metástasis óseas.

La etapa final del cáncer de próstata es la enfermedad hormono refractaria, que tiene una supervivencia media de 9 a 27 meses. El pronóstico de estos pacientes depende de la presencia de metástasis y de síntomas relacionados con el tumor. Se ha demostrado que la quimioterapia citotóxica con docetaxel permite prolongar la supervivencia. Por otra parte, hay datos de que en algunos tumores de cuello y pulmón, los taxanos como el docetaxel aumentan la sensibilidad al tratamiento radiante.

La posibilidad de combinar dos tipos de tratamiento, quimioterapia y radionucleidos, que han demostrado eficacia en forma individual podría mejorar las respuestas en los enfermos con cáncer de próstata hormono refractario (CPHR). En estudios anteriores se comprobó que el tratamiento con doxorrubicina asociado con un radionucleido posibilitó una respuesta significativamente mejor del antígeno prostático específico (APE) y mejor supervivencia que la quimioterapia sola.

Los autores realizaron un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con CPHR sintomáticos, con múltiples metástasis óseas tratados con una administración semanal de docetaxel durante 6 semanas, que habían recibido una única inyección intravenosa de Sm¹⁵³-lexidronam, para evaluar la eficacia y seguridad del esquema combinado.

Pacientes y métodos

Se analizaron los datos de 12 pacientes con CPHR, con un estado funcional de acuerdo con la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2, con hemogramas estables y sin antecedentes recientes de tratamiento citotóxico o con radionucleidos. Los enfermos incluidos tenían una media de edad de 64.9 ± 9 años; todos se habían sometido a castración quirúrgica (n = 5) o a tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante y tuvieron fracaso ulterior con la terapia hormonal. La definición de enfermedad progresiva se estableció a partir de 2 incrementos consecutivos en los niveles de APE. En todos los casos se administraron bisfosfonatos, suplementos de calcio y de vitamina D3. Se hicieron tomografías computarizadas de abdomen y centellogramas óseos a todos los pacientes.

El tratamiento administrado fue 35 mg/m² de docetaxel en infusión intravenosa de una hora, en los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 (6 semanas), junto con prednisona por vía oral en dosis de 5 mg, dos veces/día durante las 6 semanas de tratamiento, y 8 mg de dexametasona como premedicación antes de cada infusión de docetaxel. En el día 7 se administró una dosis única de 37 MBq/kg de peso de Sm¹⁵³-lexidronam por vía intravenosa. Este compuesto derivado del radioisótopo Sm¹⁵³ es muy estable, tiene gran afinidad por el hueso y se concentra principalmente en los sitios con mayor recambio óseo, asociado con la hidroxiapatita. El Sm¹⁵³-lexidronam tiene emisión gamma que permite su visualización a través de centellografías. Un día después de la administración del Sm¹⁵³-lexidronam se realizaron centellogramas corporales totales.

Los enfermos fueron monitoreados semanalmente mediante examen físico y el control de los signos vitales, la historia clínica y análisis de laboratorio generales; se realizaron en forma particular determinaciones de APE. Para la evaluación del dolor se utilizó una escala visual analógica (VAS), con puntuación de 0 a 10. Los pacientes continuaron bajo control clínico luego de la finalización del tratamiento con intervalos no inferiores a los 6 meses.

Los centellogramas óseos basales y siguientes fueron evaluados por dos observadores diferentes. Se establecieron los siguientes criterios de respuesta: la ausencia de todo signo de metástasis óseas se consideró como remisión completa (RC); la reducción en el número (> 25%) o en el tamaño, o una disminución notoria del contraste en más de la mitad de las lesiones óseas sin progresión de las restantes se asumió como remisión parcial (RP); la enfermedad que permaneció inalterable se consideró como enfermedad estable (EE) y la aparición de nuevas lesiones o el aumento del contraste o tamaño de las lesiones existentes se consideró como enfermedad progresiva (EP).

Se empleó una prueba t pareada para comparar los valores hematológicos y de APE; para evaluar los puntajes de las escalas de dolor se utilizó la prueba de los rangos signados. La evaluación de la supervivencia de la población se estableció mediante curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

Los pacientes estudiados tuvieron un tiempo medio de evolución de la enfermedad de 5.7 años, con un estado funcional promedio de 1. Siete enfermos presentaban metástasis en los ganglios linfáticos y uno de ellos también en el hígado.

Del total de 12 pacientes, 9 recibieron Sm¹⁵³-lexidronam el día indicado (día 7, 24 horas antes de la segunda infusión de docetaxel); 2 la recibieron antes de la primera dosis de docetaxel y 1, luego de la tercera. A diez individuos se les administraron 6 dosis de docetaxel; uno recibió 4 dosis y otro, 9 dosis. En 2 pacientes fue necesario repetir la dosis de Sm¹⁵³-lexidronam luego de una muy buena respuesta inicial, ya que había recrudecido el dolor.

El tiempo medio de seguimiento fue de 11.4 meses; durante este período, 7 pacientes murieron. La supervivencia global estimada media fue de 11.5 meses, y la estimada a un año fue del 48.6%.

Respecto de los niveles de APE, el promedio basal fue de 233.7 ng/ml; la respuesta, considerada como un descenso de al menos un 50% de los niveles de APE, se constató en 6 pacientes, mientras que 3 presentaron una disminución > 75%. El nadir de APE se presentó en promedio a las 9 semanas de iniciado el tratamiento. La duración media de la respuesta de APE fue de 7.7 meses.

Al analizar la respuesta al dolor, se observó que los valores medios de la escala de dolor en los controles basales de 5.1 (rango 1-8) descendieron significativamente a 1.4 (rango 0-7; p = 0.016). También hubo una disminución en la media del nivel de medicación para el dolor, aunque no fue estadísticamente significativa. Al considerar la escala VAS de niveles de dolor, se estableció como respuesta una reducción > 2 niveles; esta respuesta se obtuvo en 7 pacientes (58.3%) y, en 6 casos, los enfermos refirieron desaparición total del dolor. El tiempo medio para la progresión del dolor en todos los pacientes evaluables (n = 9) fue 2.4 meses.

Los efectos adversos que se presentaron fueron de intensidad moderada. Los principales efectos adversos fueron hematológicos, con afección de las tres líneas celulares; el nadir de recuentos hematológicos se observó entre las 3.5 y las 6 semanas. Hubo un único caso de neutropenia grado 4 de instalación súbita, asociada con neumonía y muerte luego de la cuarta dosis de docetaxel. Según los antecedentes clínicos de enfermedad agresiva, los autores asumen que podría deberse al compromiso de la médula ósea por la neoplasia.

En los centellogramas basales se detectaron más de 20 lesiones en 7 pacientes, y entre 10 y 20 lesiones en otros 3 casos; sólo 2 individuos presentaban menos de 10 lesiones óseas. Nueve pacientes tuvieron centellograma de seguimiento luego del basal; 3 sujetos manifestaron RP (con basales con más de 20 lesiones) y en un caso se confirmó disminución del contraste y del número de lesiones. Cuatro pacientes tuvieron EE y 2 mostraron EP.

Discusión y conclusiones

El diseño de este esquema de tratamiento se basó en la asociación de una droga citotóxica moderna que produce radiosensibilidad con un radionucleido moderno de vida media corta, con alta afinidad por las metástasis óseas hipermetabólicas.

Los resultados del estudio demostraron un excelente control del dolor con este régimen, con desaparición completa en la mitad de los casos. Por su parte, el descenso del APE en la mitad de los pacientes también resulta promisorio. Si a estos datos se añade el seguimiento centellográfico con RP o EE en 7 de 9 pacientes evaluables, los investigadores demuestran su utilidad clínica en el CPHR. Los hallazgos de este ensayo son similares a los publicados en la literatura al evaluar la combinación de radionucleidos y quimioterapia. Sin embargo, en los trabajos anteriores nunca se había empleado docetaxel, que en la actualidad es la única droga que ha demostrado mejorar la supervivencia en el CPHR.

El tratamiento con radionucleidos como única medida permite un control del dolor de bueno a excelente en aproximadamente dos tercios de los casos, mientras que con quimioterapia sola se consiguen porcentajes menores (alrededor del 30%). El porcentaje alto de alivio del dolor obtenido en este estudio (58%) es mayor que el esperable sólo con docetaxel.

Con respecto a la seguridad, se observó que este esquema puede aumentar la toxicidad hematológica comparado con cada una de las drogas individualmente. A pesar de que el Sm¹⁵³-lexidronam en dosis de 37 MBq/kg induce sólo toxicidad hematológica leve a moderada, y que el tratamiento con docetaxel se asocia con neutropenia grado 3 a 4 en alrededor del 30% de los pacientes, el nadir de neutrófilos observado en este estudio (a las 3 semanas) con recuperación ulterior pese a la continuación de la quimioterapia, sugiere que este efecto adverso está relacionado con el radionucleido.

La disminución de la captación de las lesiones en el centellograma óseo puede ser un signo de menor actividad osteoblástica de las metástasis. En este trabajo se constataron 3 RP y 4 EE, que en un grupo de pacientes con enfermedad rápidamente progresiva podría interpretarse como una respuesta positiva. Sin embargo, el hecho de que el estudio sea retrospectivo no permitió aplicar técnicas más específicas para evaluar el estado de las metástasis.

Entre las limitaciones del estudio se deben mencionar que es retrospectivo, que hubo sesgos en la selección de pacientes para el tratamiento combinado ya que sólo se les propuso a aquellos con un buen estado funcional, lo que afectaría por sí mismo a la supervivencia global, y que el número de enfermos es muy reducido como para sacar conclusiones generales. Los investigadores postulan que sería necesario realizar ensayos prospectivos para comparar el tratamiento combinado con aquél con docetaxel solo para poder evaluar adecuadamente las ventajas de su asociación. De todos modos, señalan que este esquema presenta potencial terapéutico y amerita una investigación prospectiva, y que debería realizarse un monitoreo estricto de la potencial toxicidad hematológica sinérgica de estas drogas.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Urología