El Tratamiento con Altas Dosis de Inmunoglobulinas por Vía Intravenosa no Mejora la Miopatía Inflamatoria

• AUTOR: Barbosso Helmers S, Dastmalchi M, Lundberg IE y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Limited Effects of High-Dose Intravenous Immunoglobulin (IVIG) Treatment on Molecular Expression in Muscle Tissue of Patients with Inflammatory Myopathies
• CITA: Annals of the Rheumatic Diseases 66(10):1276-1283, Oct 2007
• MICRO: La infusión de inmunoglobulina en dosis elevadas se asocia con mejoría clínica leve pero significativa en pacientes con miopatías inflamatorias; sin embargo, el beneficio clínico no se correlaciona con un efecto favorable a nivel tisular y molecular.

Introducción

La polimiositis (PM), dermatomiositis (DM) y la miositis con cuerpos de inclusión (MCI) son miopatías inflamatorias idiopáticas, clínicamente caracterizadas por debilidad muscular simétrica -fundamentalmente proximal- y erupción cutánea (en la DM). Histológicamente se observa infiltrado inflamatorio, fundamentalmente integrado por células T y macrófagos, en el tejido muscular. También hay menor densidad de capilares y depósitos de complejos inmunes de ataque membranolíticos (CAM) en los capilares de los pacientes con DM; estos hallazgos sugieren que los vasos pequeños participan en la patogenia de la enfermedad. Además, en las miopatías inflamatorias, las células endoteliales de los capilares musculares muestran signos de activación, como mayor expresión de algunas moléculas de adhesión (ICAM-1 y VCAM-1). Este fenómeno ocasionaría la extravasación de células y citoquinas inflamatorias. En un estudio previo, el tratamiento con altas dosis de inmunoglobulinas por vía intravenosa (IgG IV) se asoció con mejoría de la fuerza muscular, reducción de la expresión de ICAM-1 y desaparición de los CAM en los capilares. Estos resultados -en combinación con las modificaciones vasculares que se observan en pacientes con enfermedad de Kawasaki después del tratamiento con IgG IV- sugieren que esta modalidad de terapia reduciría la activación de las células endoteliales y la liberación de interleuquina (IL)-1, cambios que se asociarían con disminución del proceso inflamatorio. Los estudios acerca de los efectos de las IgG IV en pacientes con miositis inflamatorias se limitan a pacientes con DM; en esta ocasión se analizó el efecto clínico e histológico de esta forma de tratamiento en pacientes con los 3 tipos de miopatías.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 13 pacientes con miopatía refractaria al tratamiento convencional (6 sujetos con PM, 4 con DM, 2 con MCI y 1 paciente con miopatía juvenil). Seis de ellos tenían infiltrados inflamatorios en endomisio, perivasculares y fibras musculares no necróticas con células inflamatorias mononucleares. En 4 pacientes también se observó atrofia perifascicular. La edad de los participantes (mediana) fue de 61 años; el diagnóstico se había realizado unos 3 años antes; todos habían recibido dosis altas de corticoides y otras terapias inmunosupresoras sin mejoría o con cambios clínicos leves en la debilidad muscular y en la concentración de creatinquinasa (CK).

Los pacientes fueron tratados con infusiones de IgG IV durante 2 a 5 días en dosis de 2 g/kg, en 3 ciclos a intervalos mensuales. Las evaluaciones clínicas y de laboratorio se efectuaron antes de la primera infusión y 2 semanas después de la última. La función muscular se determinó con el Functional Index in Myositis (FI) y con los niveles de CK. Siempre que fue posible se tomaron biopsias musculares antes del estudio y luego de la primera y de la tercera infusión. En las muestras, por inmunohistoquímica se analizó la expresión de ICAM-1, VCAM-1, antígenos I y II del sistema mayor de histocompatibilidad y la cantidad de linfocitos T, macrófagos activados y células endoteliales. También se evaluó la presencia intracelular de IL-1alfa y de CAM.

Se realizó análisis computarizado de imágenes para cuantificar la expresión de CD163, antígenos de clase I, ICAM-1 e IL-1alfa.

Resultados

Los pacientes presentaron una mejoría leve pero significativa después del tratamiento con IgG IV. Tres sujetos mejoraron más de un 20% en el FI pero ninguno alcanzó el puntaje normal. Tres de los 4 pacientes con DM mostraron una mejoría muy importante de la erupción cutánea. La concentración de CK disminuyó más de un 50% en 5 de los 9 participantes con niveles elevados al inicio; no obstante, los niveles promedio de CK no se modificaron en forma importante. Sólo algunos pacientes refirieron cefalea y náuseas asociadas con la terapia.

Histológicamente no se observaron modificaciones en la degeneración de las fibras musculares, en la regeneración o en la atrofia; tampoco se redujo el infiltrado inflamatorio. No se detectaron cambios asociados con el tratamiento en 5 pacientes en los que se realizó una segunda biopsia en el mismo lugar de la primera.

La cantidad de células con expresión de CD3 y de CD163 no se modificó. Los resultados del análisis computarizado y de la lectura manual en la expresión de CD163 se correlacionaron perfectamente bien después de la primera y de la tercera infusión (r = 0.955, p < 0.0001 y r = 0.900, p = 0.0002). La expresión de CD3 se mantuvo sin cambios en 4 casos, aumentó en otros 4 y se redujo en 3 pacientes.

Antes del tratamiento se observó un patrón de fijación perifascicular de antígenos clase I en 5 pacientes, sin cambios después de la tercera infusión. Asimismo, la expresión total de moléculas clase I, según el análisis computarizado, se mantuvo sin modificaciones luego del tratamiento.

Antes de las infusiones se constató expresión de ICAM-1 en las células endoteliales de los capilares, en algunos vasos de mayor calibre, en las células inflamatorias y en las fibras con degeneración. Luego de las infusiones, la expresión de ICAM-1 fue esencialmente la misma. Asimismo, el número de capilares con expresión de VCAM-1 fue semejante en las muestras previas y posteriores al tratamiento.

En condiciones normales, el CAM se expresa en arteriolas y vénulas. Antes del tratamiento se constató expresión de CAM en capilares, en el sarcoplasma de las fibras necróticas y en la superficie de las fibras sin necrosis. En la mayoría de los pacientes, estos hallazgos no se modificaron después de la infusión de IgG IV. La IL-1alfa se expresó en las células endoteliales de los capilares, de los vasos grandes y en las células mononucleares de todos los pacientes; en 1 sujeto también se detectó en unas pocas fibras en degeneración. No se produjeron cambios sustanciales al finalizar el tratamiento. Se detectó una correlación significativa en los cambios en la expresión de CD163, VCAM-1 e ICAM-1 antes y después del tratamiento; en cambio, no hubo asociación entre las modificaciones en la función muscular, la concentración de CK y la expresión de las moléculas evaluadas.

Discusión

Aunque el tratamiento con IgG IV se asoció con una mejoría clínica leve pero significativa, con mejoría sustancial de la erupción cutánea en pacientes con DM y disminución de los niveles de CK, no se produjeron cambios en los parámetros de inflamación en las biopsias de músculo (número de células T o macrófagos, expresión de moléculas clase I y II en las fibras musculares y variables de activación de las células endoteliales). Entonces, los resultados cuestionan la supuesta acción inmunomoduladora de las IgG IV. En diversas enfermedades, en especial en algunas vasculitis, el beneficio de esta forma de tratamiento es importante pero el mecanismo de acción todavía no se conoce con exactitud. En las vasculitis se comprobó que la infusión de IgG IV reduce la activación de las células endoteliales; in vitro se observó aumento de la expresión del receptor inhibitorio de la IL-1alfa en células mononucleares de sangre periférica. Los 2 mecanismos podrían ser importantes en pacientes con miositis que responden al tratamiento con IgG IV; no obstante, en el presente estudio no se confirmaron estos cambios. Cabe mencionar, añaden los autores, que los hallazgos no son definitivos, dado que el estudio abarcó un escaso número de pacientes y que sólo en un porcentaje pudieron efectuarse biopsias antes y después de la terapia. Es posible que el efecto de la IgG IV difiera de un paciente a otro y, de hecho, las miopatías son un grupo muy heterogéneo de patologías. En principio, esta modalidad de tratamiento parecería ser de alguna utilidad en pacientes con DM en los que podría mejorar la erupción cutánea; en sujetos con PM y MCI, el beneficio de la IgG IV es incierto, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica