El Tratamiento con Análogos de la Carnitina Puede ser Util en Diferentes Cuadros Neurológicos

• TITULO : El Tratamiento con Análogos de la Carnitina Puede ser Util en Diferentes Cuadros Neurológicos
• AUTOR : Traina G
• TITULO ORIGINAL : Update on Critical Evidence for Use of Carnitine Analogs in Clinical Practice in CNS Disorders
• CITA : Nutrition and Dietary Supplements 3(77): 87 2011
• MICRO : La acetil-L-carnitina es el éster principal de la acilcarnitina e interviene en diferentes procesos relacionados con el funcionamiento cerebral. Su administración podría resultar útil en algunos cuadros neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer.

 

Introducción y objetivos

La carnitina interviene en los procesos implicados en el equilibrio y el metabolismo energético. Su forma activa, la L-carnitina (LC), es un compuesto que se encuentra en los alimentos de origen animal. En el cuerpo humano, un 75% de la carnitina proviene de la dieta; el resto se sintetiza en los riñones, el hígado y el cerebro a partir de la lisina y la metionina con la intervención de diferentes cofactores, como el ácido ascórbico.

La LC facilita el transporte de acetil-coenzima A (CoA) en la membrana mitocondrial interna durante los procesos de betaoxidación, mantiene un nivel apropiado de CoA libre, facilita la oxidación del piruvato y la cetoacidosis, y protege las membranas de la desestabilización generada por el exceso de acil-CoA. La LC tiene considerable movilidad en las células y su grupo hidroxilo libre se une a diferentes moléculas para generar acilcarnitinas. Una característica particular de la LC es su capacidad para esterificar y transportar metabolitos. En consecuencia, se sugirió que puede ser útil como indicador de los cambios metabólicos, especialmente en presencia de alguna enfermedad. En el plasma, la carnitina libre se encuentra en equilibrio dinámico con la acilcarnitina formada a nivel intracelular durante los procesos metabólicos normales. En el intestino, la LC es acetilada para formar compuestos como la acetil-L-carnitina (ALC), el éster principal de la acilcarnitina.

En el presente estudio se evaluó el papel de la carnitina y de la ALC a nivel cerebral, y su utilidad para el tratamiento de los pacientes con diferentes enfermedades neurológicas.

 

Papel de la carnitina y de la ALC a nivel cerebral

La carnitina cumple un papel importante en el funcionamiento cerebral y su déficit se asocia con la aparición de diferentes síntomas. El déficit primario de carnitina se debe a una mutación recesiva del gen que codifica el sistema de transporte celular de carnitina (OCTN2) y se manifiesta con miocardiopatía, debilidad muscular e hipoglucemia. El déficit también puede ser secundario y asociarse con enfermedades o condiciones particulares, como la enfermedad renal crónica o el tratamiento con antibióticos, que pueden aumentar su excreción o disminuir su absorción. La falta de carnitina a nivel cerebral causa déficit energético y encefalopatía metabólica. Debe considerarse que los ácidos grasos son una fuente energética cerebral importante en presencia de condiciones metabólicas, como la inanición o el ayuno.

El cerebro tiene las enzimas necesarias para la síntesis de carnitina. Una vez sintetizada, la LC se almacena en las neuronas corticales como acilcarnitina. Dadas las similitudes estructurales con la acetilcolina, se propuso que la LC y las acilcarnitinas intervienen en los procesos de neurotransmisión. El nivel cerebral de ALC es relativamente elevado, sobre todo en el hipotálamo, donde se concentra la carnitina-acetiltransferasa (CAT). Como la ALC atraviesa la barrera hematoencefálica, es posible que la administración de ALC exógena afecte el metabolismo cerebral.

Según lo informado, la ALC tendría un efecto beneficioso en la prevención de la disfunción cerebral asociada con el envejecimiento y la neurodegeneración. Su mecanismo de acción principal es la mejoría de la respiración mitocondrial, con el consiguiente aumento del nivel de ATP y el mantenimiento del potencial de membrana normal. La ALC tiene un efecto neuroprotector, inhibe la pérdida de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) en las membranas neuronales y aumenta la síntesis de neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso (NGF). El NGF interviene en la maduración y el mantenimiento neuronal a nivel periférico y central, en tanto que la ALC participa en los procesos de reparación neuronal y regeneración de las fibras nerviosas, y tiene actividad neuroprotectora y neurotrófica. Además, la ALC tiene actividad citoprotectora, antioxidante y antiapoptótica, en tanto que podría ser cardioprotectora y tener efectos antienvejecimiento.

 

Efectos de la ALC

Envejecimiento y neurodegeneración

La ALC es de utilidad para el tratamiento de la disfunción cerebral ocasionada por el envejecimiento y el déficit colinérgico. Este efecto se observa en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), entre otras afecciones. En animales de experimentación, la administración de ALC mejoró diferentes procesos relacionados con el envejecimiento; por ejemplo, la función dopaminérgica, el metabolismo cerebral y la estructura de las membranas. También mejoró la cognición y los procesos de respiración mitocondrial, y disminuyó la acumulación de colesterol y esfingomielina. Se informó una asociación entre la administración de ALC y la mejoría del funcionamiento cognitivo.

Funciones antioxidantes y antiapoptóticas

La ALC protege del estrés oxidativo mediante diferentes mecanismos que incluyen la disminución de la acidosis láctica tisular, la modificación del estado redox mitocondrial y citosólico, y la inducción de la expresión de los genes antioxidantes. El pretratamiento de las neuronas corticales con ALC disminuye la neurotoxicidad, la apoptosis, y la oxidación lipídica y proteica provocadas por el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) de un modo dependiente de la dosis. Además, podría aumentar la respuesta celular al estrés, y estimular las vías implicadas en la supervivencia y la diferenciación celular. La disminución de la apoptosis observada con la administración de ALC se vincularía a mecanismos mitocondriales. Según lo informado, la ALC aumenta la concentración de los canales aniónicos dependientes del voltaje implicados en la homeostasis celular, la apoptosis y la plasticidad sináptica.

Metabolismo energético

La ALC puede reparar el daño neuronal mediante su acción a nivel de las vías metabólicas. Por ejemplo, su administración aumenta el nivel de fosfocreatina, y disminuye la concentración de lactato y fosfato inorgánico en modelos de envejecimiento y daño isquémico cerebral. Este efecto brinda protección ante el estrés metabólico. Es posible que la ALC constituya una fuente intramitocondrial de acetilos e influya sobre el contenido de ácido docosahexaenoico (DHA). A su vez, los cambios del nivel de DHA en las membranas pueden afectar la plasticidad sináptica, la actividad enzimática y de los canales iónicos, la inmunidad, la respuesta inflamatoria, la expresión genética, la neurotransmisión y las proteínas de membrana.

Neuroprotección

La formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la disfunción mitocondrial pueden aumentar el estrés oxidativo y metabólico, y constituyen procesos asociados con la neurotoxicidad y la neurodegeneración implicadas en diferentes enfermedades, como la EA. La ALC aumenta la expresión de la citocromo b oxidasa y del complejo bc 1, y el nivel de energía de las células, además de estabilizar la actividad mitocondrial. En animales de experimentación, el tratamiento con ALC o LC tuvo un efecto neuroprotector a nivel mitocondrial ante la inducción de neurotoxicidad. Es posible que la neuroprotección brindada por la LC se vincule con su capacidad antioxidante.

En diferentes estudios se informó una asociación entre los trastornos del espectro autista y la disfunción mitocondrial. Asimismo, los pacientes con autismo frecuentemente presentan un déficit de carnitina que afecta los procesos de betaoxidación y genera un aumento del nivel de ácidos grasos de cadena larga. Otros autores hallaron que el tratamiento con ALC aumenta la expresión del gen que codifica la prostaglandina D2 sintasa (PGD2S), con el consiguiente incremento del nivel de neuroprotección.

 

Enfermedad de Alzheimer

El tratamiento con ALC puede resultar beneficioso en pacientes con enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la EA. Su efecto se vincularía a la función sináptica, el aumento de la actividad colinérgica, la protección ante la acción de las toxinas, la acetilación de proteínas y la acción del NGF. Según los datos disponibles, la administración de ALC mejora el desempeño cognitivo de los pacientes con EA y modula la expresión de genes implicados en procesos como el transporte axonal de la proteína precursora de amiloide (APP). A su vez, el depósito cerebral de los productos de degradación de esta proteína constituye una característica principal en los pacientes con EA. Puede indicarse que la ALC modifica elementos patogénicos vinculados a la EA, como el procesamiento del amiloide. Además, podría modificar la fluidez y la composición de las membranas, y favorecer la recuperación del metabolismo energético cerebral. En este sentido, la ALC aumenta la actividad de la citocromo-oxidasa y de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa en las mitocondrias ubicadas a nivel sináptico. A su vez, este efecto modificaría el metabolismo de la APP. La ALC revirtió el efecto del amiloide beta sobre los niveles de acetil CoA y la actividad de la colina acetiltransferasa en cultivos celulares. En cuanto a los efectos de la ALC sobre los síntomas clínicos de la EA, la información es heterogénea. Mientras que en algunos estudios se informaron mejorías significativas, en otros no se hallaron efectos destacables.

 

Fatiga crónica

Los pacientes con fatiga crónica presentan una disminución de la biosíntesis de neurotransmisores. Dado que la administración de ALC disminuye la fatiga física y mental en los ancianos, se propuso que actúa sobre los niveles endógenos de acetilcolina. La ALC aumenta la captación de colina, y la síntesis y liberación de acetilcolina. Según lo observado en animales de experimentación, su empleo se asocia con la recuperación de la actividad funcional de las neuronas estriatales, en tanto que la administración de un inhibidor de los transportadores de colina bloquea este efecto protector.

Epilepsia intratable

La terapia cetogénica es un abordaje alternativo para los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento. Su mecanismo de acción consiste en la simulación de un estado de emaciación, con la consiguiente síntesis de cetonas a fin de aportar energía al cerebro. La ALC tiene un efecto similar al de la dieta cetogénica, ya que aumenta la betaoxidación, la biogénesis mitocondrial y las reservas de energía al disminuir los niveles de citoquinas proinflamatorias circulantes. Además, sus efectos neuroprotectores pueden ser beneficiosos para los pacientes epilépticos. De todos modos, es necesario contar con más estudios al respecto.

 

Lipofuscinosis ceroide neuronal

Los resultados de diferentes estudios en animales de experimentación indicaron que la administración crónica de ALC modula la expresión genética, y que la mayoría de los genes detectados están implicados en la neuroprotección y la neuromodulación. En un estudio se evaluaron los efectos de la ALC en presencia de lipofuscinosis ceroide neuronal, una enfermedad autosómica recesiva que hasta ahora no tiene tratamiento. Como resultado de la administración de ALC, se observó la mejoría del funcionamiento de la bomba protónica lisosomal y la consiguiente compensación del pH anormal elevado del lisosoma. Dicha elevación afecta la capacidad catalítica de los lisosomas al inactivar las hidrolasas. Además, la ALC disminuye la expresión del gen que codifica la subunidad c de la ATP-sintasa. Dicha proteína de origen mitocondrial se acumula en los lisosomas en presencia de lipofuscinosis ceroide neuronal. En consecuencia, es posible que la enfermedad se asocie con la afectación de los mecanismos implicados en el tráfico intracelular de moléculas. Estos resultados tienen valor desde el punto de vista terapéutico y contribuyen al reconocimiento del importante papel que desempeña la ALC en la neuroprotección.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Nutrición