El Tratamiento con Fenofibrato Beneficia a los Pacientes con Dislipidemia Primaria, Síndrome Metabólico o Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : A Review of its Lipid-Modifying Effects in Dyslipidemia and its Vascular Effects in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 11(4):227-247, 2011
• MICRO : El fenofibrato mejora los perfiles lipídicos de los pacientes con dislipidemia primaria, reduce los riesgos vasculares de la diabetes tipo 2 y es una opción útil en la dislipidemia aterogénica caracterizada por niveles altos de triglicéridos y bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte. Los niveles elevados de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) predicen la ECV, en tanto que los niveles bajos de colesterol asociado lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y los niveles elevados de triglicéridos (TG) también se encuentran involucrados. La dislipidemia aterogénica y el síndrome metabólico son característicos de la diabetes mellitus tipo 2. Los pacientes con esta enfermedad tienen riesgo de presentar complicaciones macrovasculares (como cardiopatías isquémicas [CI], enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular, etc.) y microvasculares (retinopatías, nefropatías, neuropatías, etcétera).

Este artículo se enfocó en el efecto modificador de la lipidemia que ejerce el fenofibrato en pacientes con dislipidemia primaria, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2.

Farmacodinamia y farmacocinética

El fenofibrato es absorbido y convertido a ácido fenofíbrico, el metabolito activo. Luego de la administración de 200 mg/día por vía oral de una cápsula de fenofibrato micronizado, la concentración promedio en plasma alcanza los 15 μg/ml; la concentración máxima (Cmáx) se encuentra a las 5 horas. Los comprimidos recubiertos de 160 mg/día de fenofibrato micronizado resultan en una Cmáx promedio de 12.2 μg/ml, alcanzada en un tiempo (tmáx) de 3.5 horas. Ambas fórmulas poseen baja absorción si se administran en ayunas. La fórmula de nanopartículas mostró un tmáx de 2 a 4 horas y no se encontraron diferencias en la Cmáx o el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo cuando ésta fue administrada en ayunas o con las comidas. El ácido fenofíbrico en plasma se encuentra unido a la albúmina (> 99%). Se excreta principalmente por orina como ácido fenofíbrico o su conjugado glucurónido.

No se recomiendan ajustes en las dosis en personas mayores. El fenofibrato micronizado se encuentra contraindicado en pacientes con alteraciones renales graves. En aquellas de menor gravedad, se recomienda reducir la dosis. El fenofibrato y el ácido fenofíbrico inhiben de manera leve o moderada las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2C9, 2C19 y 2A6, por lo que debe ajustarse la dosis de los pacientes que reciben substratos de estas isoenzimas. La coadministración de fenofibrato no afecta la farmacocinética de la simvastatina o la rosuvastatina de manera significativa y viceversa. Tampoco afecta de manera sustancial la farmacocinética de la atorvastatina o la fluvastatina, en tanto que demostró un efecto leve en la exposición a pravastatina y su metabolito activo. No afectó de manera significativa la farmacocinética de la repaglinida. La coadministración con ezetimibe no afectó de manera sustancial la farmacocinética del fenofibrato. No se recomienda su administración concomitante con anticoagulantes.

El fenofibrato activa los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR) alfa. Así, modula la expresión de los genes que regulan el metabolismo lipídico. La activación de los PPAR-alfa resulta en el aumento de la lipólisis y la eliminación de las lipoproteínas ricas en TG, al activar la lipoproteinlipasa y la apolipoproteína (Apo) A5 y al reducir la producción de Apo C3. También promueve la beta oxidación e inhibe la síntesis de novo de los ácidos grasos. El fenofibrato aumenta la eliminación de las LDL y la síntesis de las principales proteínas de las HDL, la Apo A1 y la Apo A2. Los efectos beneficiosos del fenofibrato abarcan la reducción de los niveles de TG y el aumento de los de HDLc.

El fenofibrato también parece modular otros procesos, como la inflamación y la aterosclerosis, y demostró ejercer efectos beneficiosos en marcadores de aterosclerosis en pacientes con dislipidemia, síndrome metabólico o diabetes tipo 2. En términos de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, los hallazgos han sido variados; algunos estudios encontraron efectos benéficos, mientras que otros no lo han hecho.

Eficacia terapéutica

Se ha hallado que el fenofibrato redujo significativamente los niveles de TG respecto del placebo en pacientes con dislipidemias primarias (como la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta). También mejoró los niveles de colesterol total (CT), LDLc y HDLc. Las mejorías en los niveles de TG y HDLc no fueron distintas a las logradas con gemfibrozil, pero los niveles de CT y LDLc fueron reducidos en mayor medida. En un estudio se verificó un aumento mayor en los niveles de Apo A1 con fenofibrato que con gemfibrozil. La dosis de 200 mg/día mostró mayor eficacia en los niveles de TG y HDLc que las estatinas, en tanto que éstas se asociaron con mayores reducciones de los niveles basales de CT y LDLc. Las partículas de LDL no se vieron alteradas con las estatinas, mientras que con fenofibrato se observaron partículas más grandes y menos aterogénicas.

En pacientes con síndrome metabólico, los niveles de TG se redujeron en mayor medida con fenofibrato que con placebo. En ensayos de grupos paralelos, no se observaron efectos significativos respecto del placebo en los niveles basales de HDLc y TG, mientras que en un ensayo con cruzamiento de tratamientos se detectaron mejorías significativas con fenofibrato. Los niveles de LDLc no se vieron afectados. Se observaron mayores incrementos en los niveles de HDLc con fenofibrato que con atorvastatina, en tanto que esta estatina mostró mayores reducciones en los niveles de CT y LDLc.

En pacientes con diabetes tipo 2, un estudio demostró que el fenofibrato reduce el riesgo de los factores cardiovasculares y microvasculares, en comparación con el placebo. Aunque no se encontraron efectos en la incidencia de la mortalidad por CI, con fenofibrato se observó una reducción del 24% del infarto de miocardio (IM) no fatal, una reducción relativa del 11% de eventos de ECV y una disminución de cerca del 20% en la revascularización coronaria. No se hallaron diferencias en la tasa de mortalidad por ECV, mortalidad total o accidente cerebrovascular (ACV). Al ajustar el análisis según el tratamiento con otras drogas, la reducción relativa de los eventos de CI con el tratamiento con fenofibrato aumentó de 11% a 15%, respecto del placebo. Este fármaco mostró un mayor efecto en pacientes con hipertrigliceridemia o dislipidemia grave al inicio del estudio. La incidencia de IM (clínicos y silentes) fue más baja con fenofibrato (5.8%) que con placebo (7.2%), en tanto que la incidencia de eventos de ECV luego de un IM silente fue menor en el grupo tratado con fenofibrato. El riesgo de una primera amputación también fue menor en pacientes que recibieron fenofibrato; lo mismo ocurrió con la incidencia de la primera terapia láser para retinopatías, maculopatías o retinopatías proliferativas. Otro estudio halló que el fenofibrato retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria. En un subgrupo de este estudio se encontraron efectos benéficos del fenofibrato en la progresión de la albuminuria.

Un estudio que analizó el tratamiento con fenofibrato y simvastatina respecto del placebo y la simvastatina no encontró diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares graves (IM no fatal, ACV no fatal o muerte por causas cardiovasculares). Tampoco halló diferencias en los criterios secundarios de valoración (eventos cardiovasculares graves, revascularización, hospitalización por insuficiencia cardíaca, eventos graves de CI, IM no fatal, ACV, mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular o insuficiencia cardíaca congestiva, fatal y no fatal). En pacientes con niveles de TG > 204 mg/dl y de HDLc < 34 mg/dl se encontró una reducción relativa del 31% del criterio principal de valoración en pacientes tratados con fenofibrato y simvastatina. También se halló que los pacientes tratados con la combinación de fármacos tuvieron 40% menos de probabilidades de presentar la progresión a retinopatías diabéticas a los 4 años. La incidencia de microalbuminuria y macroalbuminuria fue menor con fenofibrato y simvastatina que con placebo y simvastatina.

En estos estudios con pacientes con diabetes tipo 2 se encontró una asociación entre el fenofibrato (solo o con simvastatina) y las mejorías en los niveles de TG, el CT y el HDLc, mayores que las encontradas con placebo (solo o con simvastatina). También se observó que los efectos sobre los niveles del HDLc disminuyeron en el tiempo. En 2 estudios se verificaron reducciones mayores en los niveles de LDLc con fenofibrato que con placebo, en tanto que el estudio que incluyó simvastatina no encontró estas diferencias. El fenofibrato redujo las partículas grandes de las lipoproteínas de muy baja densidad y aumentó el tamaño de las de LDL.

Inocuidad

Los eventos adversos comunes (con incidencia > 1% y < 10%) registrados con fenofibrato han sido de naturaleza gastrointestinal (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y flatulencias) y aumentos en los niveles de las transaminasas. Los poco comunes (con incidencia > 0.1% y < 1%) incluyen cefaleas, tromboembolias, pancreatitis, cálculos biliares, hipersensibilidad cutánea, trastornos musculares, disfunción sexual y aumentos en los niveles de creatinina en sangre. A largo plazo, el fármaco es bien tolerado. Los pacientes que recibieron fenofibrato mostraron mayor incidencia de pancreatitis (0.8% frente a 0.5% en aquellos asignados a placebo) y embolias pulmonares (1.1% frente a 0.7%). Otros eventos adversos de importancia fueron las trombosis de venas profundas (1.4% frente a 1.0%) y las enfermedades renales que necesitaron de diálisis (0.3% frente a 0.4%).

Se registró toxicidad muscular en pacientes que recibieron fibrato y otros hipolipemiantes (como las estatinas), riesgo que puede ser mayor en pacientes que reciben terapias que combinan hipolipemiantes.

Se han observado aumentos en los niveles de la creatinfosfoquinasa y menores, asintomáticos y pasajeros de los niveles de las transaminasas. También se registraron aumentos en los niveles de la creatinina, que no resultaron en daños renales permanentes.

Dosis y administración

La fórmula de fenofibrato micronizado y en cápsulas se utiliza para la dislipidemia grave en la que el control de la dieta no produce una respuesta adecuada. El fenofibrato micronizado y en comprimidos recubiertos y los comprimidos de nanopartículas se utilizan para el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia que no responden a otros tratamientos no farmacológicos. El uso de los comprimidos recubiertos también se ha aprobado para tratar la hiperlipoproteinemia que no responde al tratamiento de la enfermedad subyacente (como la dislipidemia diabética).

La dosis inicial recomendada de fenofibrato micronizado para adultos es de 3 cápsulas de 67 mg o una cápsula de 200 mg por día. En los pacientes con dislipidemia grave se recomienda una cápsula de 267 mg diarios. En niños, se sugiere una toma diaria de una cápsula de 67 mg por cada 20 kg. Para los comprimidos recubiertos de fenofibrato micronizado se recomienda un comprimido de 160 mg por día. La dosis recomendada de fenofibrato en nanopartículas es de un comprimido de 145 mg por día.

El fenofibrato micronizado está contraindicado en trastornos graves hepáticos o renales, enfermedades de la vesícula biliar, cirrosis biliar y pancreatitis aguda o crónica. Los comprimidos recubiertos de fenofibrato micronizado o en nanopartículas se encuentran contraindicados para pacientes menores de 18 años, con insuficiencias hepáticas o renales, enfermedades vesiculares y pancreatitis aguda o crónica.

Papel del fenofibrato en el tratamiento de las dislipidemias

Los efectos del fenofibrato se encuentran influenciados por los niveles basales de los lípidos. El efecto de la disminución de los niveles de TG aumenta a medida que los niveles basales de este parámetro son mayores. El efecto sobre los niveles de LDLc varía de acuerdo con el tipo de dislipidemia.

Se recomienda monoterapia con fenofibrato en pacientes con CI que presentan niveles bajos de LDLc y dislipidemia aterogénica y en aquellos con niveles muy altos de TG. También cumple un papel de importancia en los pacientes con dislipidemia mixta que no pueden recibir estatinas por problemas de tolerancia o contraindicaciones. La terapia con fenofibrato obtuvo grandes beneficios en pacientes con niveles altos de TG y bajos de HDLc, lo que sugiere que los fibratos pueden mejorar los resultados de la ECV en pacientes con síndrome metabólico o diabetes tipo 2 que presentan dislipidemia aterogénica.

El fenofibrato también puede desempeñarse con eficacia en el tratamiento de las complicaciones microvasculares, de manera particular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo de amputaciones, para el tratamiento de las enfermedades oculares de la diabetes y para reducir las morbilidades renales. También parece ejercer efectos protectores contra las neuropatías sensoriales periféricas.

Los niveles de creatinina deben ser monitorizados durante los 3 primeros meses de tratamiento con fenofibrato y de manera periódica luego de ese período. Los niveles de transaminasas se evalúan cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y, luego, de manera periódica.

Ref: CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología