El Tratamiento con Fenofibrato Reduce la Necesidad de Fotocoagulación con Láser en Pacientes con Retinopatía Diabética

• AUTOR : Keech A, Mitchell P, Golman P
• TITULO ORIGINAL : Effect of Fenofibrate on the Need for Laser Treatment for Diabetic Retinopathy (FIELD Study): A Randomised Controlled Trial
• CITA : Lancet 370(9600):1687-1697, Nov 2007
• MICRO : La fotocoagulación con láser ha demostrado ser eficaz en el retraso de la progresión de la retinopatía diabética; no obstante, se ha asociado con numerosos efectos indeseables. El tratamiento con fenofibrato reduciría la necesidad de fotocoagulación con láser en pacientes con diabetes, efecto que no parece estar relacionado con su acción hipolipemiante.

Introducción

La retinopatía diabética (RD) es la principal causa de pérdida de visión y ceguera en adultos, tanto en países desarrollados como en desarrollo. Principalmente, la pérdida visual se produce como resultado del edema macular y, con menor frecuencia, de la RD proliferativa. La aparición de edema macular y exudados duros, cambios patológicos característicos de la RD, se asocian en gran medida con la hiperglucemia de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Se ha demostrado que la fotocoagulación con láser en la retina es capaz de prevenir la pérdida de visión que genera la RD. Aunque se trata de un tratamiento eficaz, la fotocoagulación se asocia frecuentemente con reducción del campo visual y otros efectos oculares adversos, por lo que sería particularmente relevante hallar un tratamiento que reduzca la necesidad del uso del láser.

Varios estudios han demostrado que la elevación en la concentración de lípidos se asocia con la aparición del edema macular, los exudados duros y la retinopatía proliferativa. Sin embargo, se desconoce si el tratamiento hipolipemiante puede brindar beneficios para el tratamiento de la RD. Aunque las estatinas no han mostrado ser eficaces en la prevención de este tipo de retinopatía, algunos ensayos previos en los que se utilizaron fibratos han hallado un efecto beneficioso sobre los exudados duros retinianos y maculares.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio con el fin de investigar si la terapia hipolipemiante a largo plazo con fenofibrato es capaz de reducir la progresión de la retinopatía y la necesidad de fotocoagulación con láser en pacientes con DBT2.

Métodos

Participaron del estudio pacientes de entre 50 y 75 años, con diagnóstico de DBT2, con una concentración plasmática inicial de colesterol total de 3.0 a 6.5 mmol/l y una relación colesterol total/colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) de 4.0 o mayor o una concentración de triglicéridos de 1.9 a 5.0 mmol/l. Fueron excluidos los individuos con insuficiencia renal grave, enfermedad hepática crónica o trastorno vesicular sintomático, así como aquellos que presentaron un evento cardiovascular dentro de los 3 meses previos al reclutamiento.

Un total de 9 795 pacientes participó del estudio y fue divididos aleatoriamente en dos grupos: el primero recibió 200 mg/día de fenofibrato, mientras que el segundo fue tratado con placebo. Se realizaron consultas de seguimiento a intervalos de 4 a 6 meses durante un período de 5 años en promedio. Al comienzo del estudio se registró toda la información concerniente a los antecedentes de la retinopatía y en cada consulta de seguimiento se registraron las distintas instancias de fotocoagulación implementadas. Cada instancia se clasificó según si se trató del tratamiento de un edema macular o de una retinopatía proliferativa sin compromiso macular.

Por otra parte, se llevó a cabo un subestudio del que participaron 1 092 pacientes que no presentaban indicios de RD proliferativa, RD no proliferativa grave, edema macular clínicamente grave e indicación o antecedentes de fotocoagulación con láser al inicio del estudio. En este caso, el estado de la retinopatía se evaluó mediante fotografías color de fondo de ojo al comienzo del estudio, a los 2 y 5 años y al finalizar el período de seguimiento, a fin de identificar cambios y posibles efectos del tratamiento a largo plazo. El objetivo principal del subestudio fue evaluar los efectos del tratamiento sobre la progresión de la RD.

Resultados

Del total de 9 795 participantes, 4 895 integraron el grupo tratado con fenofibrato, mientras que 4 900 formaron parte del grupo placebo. Las características de base fueron similares en ambos grupos. El 8.3% del total de pacientes informó antecedentes de RD diagnosticada antes de ser incluido en el estudio.

Durante el período de seguimiento, el 4.1% de los pacientes fue sometido a fotocoagulación con láser debido a la RD. En comparación con los sujetos que no requirieron terapia con láser, los pacientes que recibieron este tratamiento durante el estudio tuvieron una probabilidad más alta de ser varones, de tener un mayor tiempo de evolución de la diabetes, una mayor relación cintura/cadera, aproximadamente 5 mm Hg más de presión arterial sistólica y mayor probabilidad de haber presentado accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica; también tuvieron mayor probabilidad de presentar complicaciones microvasculares previas (retinopatía, neuropatía o nefropatía). Además, los niveles de glucemia en ayunas y las concentraciones de hemoglobina glucosilada fueron más elevados en estos pacientes respecto de los sujetos que no requirieron láser. No obstante, no se observaron diferencias basales en la concentración de lípidos (colesterol total, HDLc y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad [LDLc] o triglicéridos). Asimismo, los participantes que recibieron láser tuvieron mayor probabilidad de encontrarse en tratamiento con antitrombóticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y terapias hipoglucemiantes, lo que reflejó una mayor duración de la enfermedad, un peor control glucémico y, consecuentemente, mayor prevalencia de complicaciones vasculares que los pacientes que no necesitaron fotocoagulación.

Del total de terapias con láser iniciadas durante el estudio, el 61% se efectuó por edema macular solo o asociado con RD proliferativa, mientras que el 39% restante se indicó por RD proliferativa sin compromiso macular.

De acuerdo con los resultados del estudio, la necesidad de una primera sesión de fotocoagulación con láser para cualquier tipo de RD fue significativamente más bajo en el grupo que recibió fenofibrato respecto del grupo placebo (3.4% y 4.9%, respectivamente). Asimismo, el riesgo de necesitar una primera aplicación de láser en el grupo placebo, luego de un promedio de 5 años, fue del 3% para los pacientes sin antecedentes de RD y del 27% para aquellos con antecedentes; por lo tanto, la reducción del riesgo absoluto fue mucho mayor en pacientes que presentaban antecedentes de RD. En el grupo tratado con fenofibrato, se contaron 5.8 primeras aplicaciones de láser menos por cada 100 pacientes en aquellos que contaban con antecedentes de RD, en comparación con 1.1 primera aplicación en aquellos sin antecedentes.

Por otra parte, el perfil de seguridad de ambos grupos fue bastante similar durante el período en estudio. En el grupo de tratamiento activo se observó un incremento en los niveles de creatinina y homocisteína plasmáticas luego del comienzo del estudio, efecto que se revirtió entre las 6 y las 8 semanas luego de interrumpida la administración del fármaco.

En cuanto al subestudio, 28 de los 1 012 pacientes requirieron una primera intervención con láser durante el período en estudio. En este caso, el grado de progresión de la retinopatía no difirió significativamente entre el grupo tratado con fenofibrato y el grupo placebo. Sin embargo, entre los pacientes con retinopatía preexistente, un número significativamente inferior de pacientes tratados con fenofibrato presentó progresión de la enfermedad, en comparación con el grupo que recibió placebo. Por el contrario, en los pacientes sin retinopatía preexistente, la progresión fue similar en ambos grupos.

Discusión y conclusión

El presente trabajo demostró que el fenofibrato, junto con las terapias hipoglucemiantes y el tratamiento de otros factores de riesgo para la RD, reduce la necesidad de fotocoagulación con láser de la retina en pacientes con DBT2. Esta reducción tuvo relación principalmente con la menor prevalencia de edema macular, aunque la necesidad de tratamiento de la retinopatía proliferativa sin compromiso macular también se redujo en una proporción similar.

Los hallazgos del estudio principal fueron avalados por los resultados del subestudio, en el que se observó menor progresión de la retinopatía preexistente y menor prevalencia de edema macular en el grupo tratado con fenofibrato respecto del grupo placebo. Asimismo, en este subestudio se analizó un criterio compuesto que incluyó la progresión de la RD, la presencia de edema macular y la fotocoagulación con láser; la prevalencia de este criterio resultó ser aproximadamente un tercio más baja en el grupo tratado con fenofibrato respecto del grupo placebo. Es de destacar que el beneficio del tratamiento en el subestudio fue más notorio en los pacientes que presentaron retinopatía preexistente.

Por otra parte, no se observaron diferencias significativas en términos de deterioro de la agudeza visual o de aparición o progresión de exudados duros en el subestudio, aunque se debe tener presente que los pacientes seleccionados para este subestudio conformaron una muestra de bajo riesgo, lo que ofrece un poder limitado para explorar estos resultados.

No quedó claro cuál fue el mecanismo de acción del fenofibrato responsable de los beneficios informados. La terapia con el fármaco ha logrado reducir las concentraciones de colesterol total, LDLc y triglicéridos, y elevar la concentración de HDLc, luego de 4 meses de tratamiento. No obstante, ninguna de estas concentraciones de lípidos parece afectar la probabilidad de requerir fotocoagulación con láser debido a la RD. De hecho, los hallazgos del estudio sugirieron que los mecanismos por los cuales el fenofibrato brinda beneficios sobre la RD van más allá de los efectos que la droga tiene sobre la concentración de lípidos.

Es sabido que los fibratos inhiben la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular. Esta vía es de vital importancia para la angiogénesis, la inflamación y la migración celular, procesos involucrados directamente en la progresión de la RD. El fenofibrato regula la supervivencia celular endotelial en la retina e inhibe la apoptosis. Además de sus efectos antiapoptóticos, la droga tendría actividad antiinflamatoria y antioxidante. Por lo tanto, estas acciones en conjunto atenuarían la progresión de la RD y reducirían la necesidad de la terapia con láser. Según los investigadores, serán necesarios más estudios sobre el estrés oxidativo y la inflamación vascular en pacientes con DBT2 para esclarecer con precisión los mecanismos subyacentes al beneficio microvascular hallado en el presente estudio.

Por último, los autores señalan que los beneficios que el fenofibrato ha demostrado tener sobre la menor necesidad de fotocoagulación con láser probablemente se sumen a aquellos que surgen del control glucémico estricto y del control de la presión arterial, que deben llevarse a cabo en todo paciente con DBT2.

En conclusión, el tratamiento con fenofibrato en pacientes con DBT2 reduce la necesidad de fotocoagulación con láser en la RD, aunque el mecanismo por el cual se produce este efecto no parece estar relacionado con los niveles de los lípidos plasmáticos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología