El Tratamiento con Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa Puede Inducir Psoriasis

• AUTOR : de Gannes GC, Ghoreishi M, Dutz JP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Psoriasis and Pustular Dermatitis Triggered by TNF-Alpha Inhibitors in Patients with Rheumatologic Conditions
• CITA : Archives of Dermatology 143(2):223-231, Feb 2007
• MICRO : La aparición de psoriasis o su agravamiento son complicaciones infrecuentes en pacientes que reciben agentes que inhiben el factor de necrosis tumoral alfa; el aumento de la producción de interferones tipo 1 estaría involucrado en este efecto adverso.

Introducción

En los últimos años, la introducción de nuevas terapias biológicas modificó considerablemente el tratamiento de los pacientes con enfermedades reumatológicas; estos agentes, por ejemplo, los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) α, tambiιn son ϊtiles en pacientes con psoriasis moderada o grave. Sin embargo y paradójicamente, el tratamiento con anti-TNF-α también puede inducir la aparición de psoriasis en pacientes sin antecedente de la enfermedad o agravarla en aquellos que presentaban el trastorno cutáneo antes del inicio de la terapia inmunomoduladora. Este efecto es posible con cualquiera de los 3 fármacos disponibles en la actualidad contra el TNF-α. Aunque todavía no se conoce el mecanismo responsable hay fuertes indicios de que podrían estar involucrados los precursores de las células dendríticas plasmocitoides que producen grandes cantidades de interferones (IFN) tipo 1. De hecho, se ha observado que el IFN-α producido por estas cιlulas es importante en la activación local y en la expansión de las células T que participan en la psoriasis. En este trabajo, los autores describieron los hallazgos clínicos e histológicos de 15 pacientes que presentaron psoriasis en asociación con el tratamiento con anti-TNF-α por enfermedades reumáticas.

Métodos y resultados

Los autores describieron 2 casos, revisaron series de casos referidos en la literatura hasta 2005 y analizaron la información total disponible en fuentes médicas.

Una paciente de 41 años con artritis reumatoidea (AR) sin antecedentes de psoriasis fue tratada con rofecoxib, leflunomida y etanercept. Después de 26 meses de iniciado el tratamiento con el inhibidor del TNF-α y al mes de comenzada la terapia con leflunomida presentó una erupción eritematosa pustulosa en palmas y plantas. La biopsia de piel fue compatible con psoriasis. Se interrumpió el tratamiento con etanercept y con leflunomida y se administraron corticoides tópicos y calcipotriol. Con posterioridad se retomó el tratamiento con etanercept y se continuó el tratamiento tópico, sin complicaciones.

Otra paciente de 59 años con antecedente de artritis psoriásica de inicio en la juventud recibía etidronato, prednisona, metotrexato, aciclovir e infliximab. Doce meses después de comenzado el tratamiento con este último presentó pápulas y placas en tronco y extremidades. La biopsia reveló hiperplasia epidérmica psoriasiforme y paraqueratosis, telangiectasias e infiltrado linfocítico perivascular. En suero se detectaron anticuerpos antinucleares con patrón homogéneo y moteado. Se interrumpió el tratamiento con infliximab y se administró etanercept. Se indicaron corticoides tópicos y ácido salicílico. Las lesiones cutáneas no mejoraron pero la enfermedad reumática fue controlada con el etanercept.

En el análisis de series de casos se incluyeron 11 mujeres y 4 hombres de 19 a 78 años; 13 de estos 15 presentaron psoriasis después del inicio del tratamiento con anti-TNF-α (6 de ellos habían recibido etanercept; 5 fueron tratados con infliximab y 4, con adalimumab). La terapia llevaba entre 2 y 62 meses antes de la aparición de las lesiones cutáneas. Nueve de los 15 pacientes tuvieron lesiones pustulosas palmoplantares; también se observó psoriasis en placas y en gotas. Las 5 biopsias disponibles para revisión confirmaron el diagnóstico de psoriasis.

Trece de los 15 sujetos pudieron seguir el tratamiento con anti-TNF-α por su enfermedad reumatolσgica primaria; en 4 pacientes, las lesiones cutαneas se controlaron con corticoides tópicos. Un enfermo presentó el trastorno de piel después de recibir los 3 anti-TNF-α; además, tuvo una reacción símil lupus (pericarditis y detección de anticuerpos antinucleares) después del tratamiento con infliximab.

La revisión de la literatura reveló otros 43 casos de aparición o exacerbación de psoriasis en pacientes con enfermedades autoinmunitarias tratados con anti-TNF-α. En las 21 mujeres y los 11 hombres de edades comprendidas entre los 19 y 69 aρos, el tratamiento con anti-TNF-α indujo erupciones cutαneas psoriasiformes en 9 casos con espondilitis anquilosante; en 2 con psoriasis en placas, en 26 con AR, en 2 con colitis ulcerosa, en 2 con enfermedad de Crohn y en 2 con enfermedad de Behcet. El compromiso de la piel se comprobó en 11 sujetos que recibían etanercept, en 24 tratados con infliximab y en 8 a los que se había indicado adalimumab. El tratamiento con el anti-TNF-α llevaba entre 2 semanas y 48 meses antes del inicio de las lesiones cutαneas. La mayorνa (n = 28) presentó psoriasis pustulosa palmoplantar; otros pacientes tuvieron psoriasis en gotas o en placas del tronco y de extremidades, psoriasis en áreas de flexión, de cuero cabelludo y compromiso de las uñas. La erupción cutánea se controló con corticoides tópicos, solos o en combinación con ácido salicílico o calcipotriol. Un paciente requirió luz ultravioleta A más psoraleno y en otro caso fue necesaria la administración de acitretina en combinación con la terapia tópica. En 16 pacientes fue posible seguir el tratamiento con el anti-TNF-α; la enfermedad cutαnea fue controlada con agentes tópicos. En 3 pacientes se pasó a otro agente anti-TNF-α sin recurrencia del trastorno cutαneo.

La psoriasis es una enfermedad de etiología incierta pero en la que, casi sin duda, interviene el TNF-α. De hecho, los agentes que lo inhiben suelen ser muy eficaces en sujetos con psoriasis. Sin embargo, debe destacarse que en algunos pacientes tratados con anti-TNF-α aparecen lesiones nuevas, compatibles con psoriasis o se detecta la exacerbaciσn de la psoriasis previa.

Recientemente se descubrió que la síntesis de INF-α por parte de las células dendítricas plasmocitoides de la dermis es un hecho importante en las fases precoces de la psoriasis. En función de la información en conjunto, los autores consideran que la administración de anti-TNF-α podría asociarse con aumento sostenido de la producción de IFN-α y que este fenómeno sería el responsable de la aparición de las lesiones cutáneas en algunos de ellos. En la inmunohistoquímica se empleó el anticuerpo monoclonal contra la proteína A de resistencia al mixovirus (MxA, clon M143). La MxA es una adenosina trifosfatasa que se expresa selectivamente en respuesta a los interferones tipo 1 (IFN-α e IFN-β); por lo tanto, se la utiliza como marcador de lesiones asociadas con aumento de la actividad de estos factores. En este trabajo, los autores compararon las muestras cutáneas de pacientes con psoriasis inducida por inhibidores de TNF-α (n = 4) y de sujetos con psoriasis vulgar (n = 2), analizadas mediante inmunohistoquímica con anti-MxA. Si bien en todos los casos hubo expresión epidérmica de la proteína, ésta fue significativamente mayor en los pacientes que habían recibido inhibidores de TNF-α. Se observó MxA citoplasmática en las células endoteliales vasculares de la dermis y en las células mononucleares inflamatorias sólo en las lesiones de psoriasis de los pacientes que recibieron anti-TNF-α; en cambio, estos hallazgos no se observaron en los casos de pacientes con diagnσstico de psoriasis vulgar.

Comentario

La psoriasis en una enfermedad inflamatoria crónica en la que las citoquinas producidas por células T inducen proliferación de los queratinocitos y angiogénesis. Si bien el TNF-α es importante en la sucesión inflamatoria que culmina en las lesiones características de este trastorno, existe abundante información que avala la aparición paradójica de la enfermedad cutánea en pacientes tratados, por diversos motivos, con anti-TNF-α. La mayoría presenta pustulosis palmoplantar y, en casi todos los casos, las lesiones cutáneas pueden controlarse con el tratamiento tópico sin necesidad de interrupción de la terapia inmunomoduladora. En 3 de los trabajos revisados en esta oportunidad, la incidencia de psoriasis inducida por anti-TNF-α fue cercana al 3% en pacientes con espondiloartropatía y del 2.3% a 5% en sujetos con AR. Aunque es posible que la frecuencia de psoriasis sea mayor en individuos con enfermedades reumáticas crónicas, la cifra de 5% en los sujetos que reciben anti-TNF-α excede el valor esperado por azar.

Posiblemente, el mecanismo involucrado tenga que ver, al menos en parte, con la mayor producción de IFN-α; por ejemplo, la aplicación cutánea de imiquimod, un potente inductor de esta citoquina, induce exacerbación de las lesiones cutáneas de psoriasis. Recientemente se comprobó que las células dendríticas plasmocitoides que naturalmente producen IFN-α infiltran la piel de los pacientes con psoriasis. Ademαs, las cιlulas T de esta población tienen mayor sensibilidad al IFN-α.

El TNF-α regula la producciσn del IFN-α y la administraciσn de agentes con actividad anti-TNF-α podrνa inducir una alteraciσn en la regulación normal del IFN-α: los pacientes con psoriasis tienen una expresión aberrante de IFN-α. Sin embargo, los datos en conjunto indican que en la mayoría de estos pacientes es posible continuar con la terapia con anti-TNF-α y que las lesiones dermatológicas pueden controlarse con tratamiento local, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología