El Tratamiento con Linezolid y Drogas Antidepresivas Pueden Desencadenar Toxicidad Serotoninérgica

• AUTOR : Lawrence KR, Adra M y Gillman PKLawrence K, Adra M, Gillman P
• TITULO ORIGINAL : Serotonin Toxicity Associated with the Use of Linezolid: A Review of Postmarketing Data
• CITA : Clinical Infectious Diseases 42(11):1578-1583, Jun 2006
• MICRO : El linezolid tiene un efecto inhibitorio débil reversible de las monoaminooxidasas A y B; por lo tanto, cuando se asocia con otros fármacos que aumentan la concentración de serotonina puede aparecer toxicidad serotoninérgica.

En el año 2000, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de linezolid, una oxazolidinona, para su administración por vía oral e intravenosa. Tiene un espectro de acción amplio frente a bacterias multirresistentes grampositivas aerobias y anaerobias como Staphylococcus aureus meticilino resistente, Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y Streptococcus pneumoniae. Su particular mecanismo de acción provocó resistencia en pocas bacterias sin presentar resistencia cruzada con otras clases de antibióticos. Su alta biodisponibilidad oral lo hace útil en pacientes internados y ambulatorios.

Las oxazolidinonas son inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Existen 2 tipos de enzimas MAO (A y B), responsables del metabolismo de neurotransmisores: la MAO-A se ocupa del metabolismo de la epinefrina, norepinefrina y serotonina. El linezolid tiene un efecto inhibitorio débil sobre MAO-A y MAO-B.

La administración concomitante de un inhibidor no selectivo de la MAO con un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS) es una causa probada del síndrome serotoninérgico. Sin embargo, la administración combinada de drogas que no afecten las concentraciones de serotonina (linezolid, meperidina y tramadol) con IRS o inhibidores no selectivos de la MAO también puede provocar síndrome serotoninérgico; en cambio, éste no aparece cuando se utiliza sólo un inhibidor reversible menos conocido (linezolid).

El síndrome serotoninérgico se manifiesta clínicamente como una tríada con cambios cognitivos o conductuales, inestabilidad autonómica y excitabilidad neuromuscular. El signo más confiable es la presencia de clonus espontáneo. La toxicidad serotoninérgica es reversible cuando, al sospecharse a tiempo, se suspende la droga responsable y se inicia el tratamiento de soporte.

El objetivo del trabajo consistió en definir la cantidad de pacientes que presentaron toxicidad asociada con serotonina mientras se recibían linezolid y otros fármacos que aumentan las concentraciones de serotonina en el sistema nervioso central (SNC). Los efectos adversos posteriores a la comercialización informados de manera voluntaria fueron la base de datos de los autores.

Métodos

Los autores solicitaron a la FDA todas las notificaciones de efectos adversos posteriores a la comercialización del linezolid compatibles con síndrome serotoninérgico, como síntomas cognitivos o conductuales (confusión, alucinaciones visuales, delusiones, agitación, insomnio, nerviosismo, delirio o coma), trastornos autonómicos (fiebre, hiperhidrosis, hipertensión, palpitaciones o taquicardia) y excitabilidad neuromuscular (mioclonos, temblores, rigidez, hiperreflexia o acatisia). También requirieron la lista de los otros fármacos utilizados por estos pacientes.

Los autores definieron «caso de síndrome serotoninérgico» al paciente que recibió linezolid como droga sospechosa, más algún fármaco concomitante que aumenta las concentraciones de serotonina en el SNC y que muestra los criterios modificados por Hunter de toxicidad serotoninérgica.

Los datos se almacenaron en una base de datos, e incluían edad, sexo, medicación concomitante, descripción del síndrome y resultado. Los resultados fueron establecidos como muerte, enfermedad con compromiso vital, internación, invalidez, anomalía congénita e intervención para prevenir trastornos o daños.

Resultados

Entre noviembre de 1997 y septiembre de 2003, la FDA informó 29 casos de toxicidad asociada con serotonina debido al tratamiento con linezolid. Las edades variaron entre los 17 y 83 años con igual frecuencia en ambos sexos. Veinte pacientes utilizaron una sola droga concomitante, 6 casos 2 y 3 sujetos emplearon más de 3 drogas junto con linezolid. Los IRS fueron los fármacos asociados con más frecuencia con linezolid, seguido por los antidepresivos tricíclicos y los atípicos. Otros fármacos fueron toclopramida, carbidopa/levodopa, tramadol, litio, dextrometorfano y risperidona.

Tres pacientes fallecieron, en 6 se intervino para prevenir trastornos o daños permanentes y 7 fueron internados. Los resultados de los otros participantes no fueron informados.

Discusión

Linezolid es un antibacteriano que pertenece al grupo de la oxazolidinona, estructuralmente similar a la tolaxotona y conocido inhibidor de la MAO (IMAO). Debido a informes de toxicidad asociada con serotonina al utilizar tolaxotona y moclobemida en combinación con IRS o IMAO no selectivos, existe un riesgo similar con linezolid.

Debe destacarse que el trabajo fue la base de datos del sistema de informe de efectos adversos (SIEA) y de los criterios de toxicidad serotoninérgica de Hunter (CTSH), dado que no se obtuvieron de ensayos clínicos sino que aparecieron en «pacientes no protocolizados» luego de la comercialización del medicamento. Debido a la utilización de la base de datos del SIEA se retiraron del mercado estadounidense más de 75 medicamentos.

Desde la primera descripción del síndrome serotoninérgico en 1960 existieron diversas clasificaciones. Los CTSH se publicaron luego de examinar en forma consecutiva 2 222 pacientes intoxicados con drogas serotoninérgicas. A pesar de las ventajas de estos criterios respecto de otros más antiguos, los CTSH no han sido validados en pacientes con síndrome serotoninérgico que reciben drogas serotoninérgicas solas o en combinación.

Los signos de toxicidad serotoninérgica varían desde leves y no específicos como agitación, diarrea, sudoración y taquicardia hasta graves con compromiso vital con hipertermia y rigidez. Las formas leves pueden no ser diagnosticadas.

Las limitaciones que encontraron los autores en la base de datos del SIEA abarcan la falta de información detallada y pertinente de los pacientes como el peso, las características demográficas, las dosis y los fármacos utilizados en forma concomitante así como la duración del tratamiento. Como son muchas las limitaciones que se encuentran en el uso de los informes espontáneos de efectos adversos para establecer causalidad o incidencia, los autores no intentaron definir una ni otra.

Entre 2001 y 2005 se publicaron 11 casos de toxicidad serotoninérgica con linezolid y la mayoría estuvo asociada con el empleo de IRS. Los pacientes presentaron toxicidad dentro de la semana de tratamiento y suspendieron el linezolid y la droga concomitante. Tres sujetos fueron tratados con ciproheptadina, un antídoto efectivo para la toxicidad serotoninérgica.

Los fabricantes de IRS y los de linezolid han cambiado las advertencias referentes al uso de linezolid junto con IRS u otros antidepresivos.

Según los autores, la revisión de la base de datos del SIEA sugiere la posibilidad de toxicidad serotoninérgica durante el tratamiento con linezolid y drogas que aumentan la concentración de serotonina. Los médicos que utilicen este agente deberán familiarizarse con los síntomas asociados con la toxicidad serotoninérgica y los medicamentos que, junto con linezolid, puedan desencadenar este síndrome tóxico.

Esta interacción potencial puede tratarse con otros antibióticos como clindamicina, daptomicina, doxiciclina, minociclina, cotrimoxazol o vancomicina. Si bien algunos investigadores recomiendan la suspensión del IRS, los autores no lo consideran apropiado, dado que se asocia con síntomas potencialmente graves. Además, la mayoría de los IRS tienen vida media prolongada por lo que requieren una suspensión extendida del linezolid antes de poder reiniciarlo. Ante la aparición del síndrome serotoninérgico durante el tratamiento con linezolid debe suspenderse este antibiótico e iniciar el tratamiento de soporte.

Conclusión

Debido al riesgo de toxicidad por serotonina durante el tratamiento con linezolid, los médicos deben evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento en los pacientes que reciben otros fármacos en forma concomitante que aumentan la concentración de serotonina en el SNC. Según los autores, tanto los médicos como los pacientes deben estar alerta a los signos y síntomas asociados con la toxicidad serotoninérgica e implementar medidas necesarias para controlar el síndrome.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología