El Tratamiento con Liraglutida y Metformina Logra un Mejor Control Glucémico y un Mayor Descenso de Peso en Comparación con Sitagliptina y Metformina en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Pratley R, Nauck M, Davies M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : One Year of Liraglutide Treatment Offers Sustained and More Effective Glycaemic Control and Weight Reduction Compared with Sitagliptin, Both in Combination with Metformin, in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomised, Parallel-Group, Open-Label Trial
• CITA : International Journal of Clinical Practice 65(4):397-407, Abr 2011
• MICRO : En pacientes con diabetes tipo 2 que no logran un óptimo control glucémico con metformina, la adición de liraglutida logra mejores resultados tanto en el control de la glucemia como en el peso corporal en comparación con la adición de sitagliptina. Se ha demostrado que este efecto se mantiene a lo largo de 52 semanas.

 

Introducción

La metformina, junto con las modificaciones en el estilo de vida, constituye el tratamiento de primera línea para la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2). La disminución en la función de las células beta que se observa con la evolución de la enfermedad lleva a requerir la adición de otros fármacos hipolipemiantes a la terapia con metformina.

Sin embargo, las normativas actuales difieren considerablemente con respecto a los fármacos de segunda línea. Si bien la reducción en la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), alcanzada por distintos fármacos hipolipemiantes que se adicionan a la terapia con metformina, ha resultado ser similar para distintas clases de sustancias, los efectos colaterales del tratamiento varían notablemente. Por lo tanto, aún hacen falta más estudios que comparen la eficacia clínica y la seguridad de estos agentes.

La adición de terapias basadas en la incretina al tratamiento con metformina brinda un adecuado control glucémico con un bajo riesgo de hipoglucemia; además, no produce aumento de peso. Los agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son dos clases de terapias basadas en la incretina. Si bien se ha informado que un tratamiento de 26 semanas con agonistas de los receptores del GLP-1 es más eficaz en el control glucémico y en la reducción del peso que el tratamiento con inhibidores de la DPP-4, aún no se cuenta con resultados a largo plazo.

En un estudio de 26 semanas de duración, la liraglutida (análogo del GLP-1) en dosis de 1.2 mg/día o de 1.8 mg/día fue significativamente más eficaz que la sitagliptina en dosis de 100 mg/día para reducir la HbA_1c, la glucemia en ayunas y el peso corporal. Se observó una incidencia baja de hipoglucemia leve, la cual fue comparable entre los distintos grupos. La incidencia de náuseas fue mayor con liraglutida que con sitagliptina durante el inicio de la terapia, efecto que fue disminuyendo luego de varias semanas de tratamiento.

Los participantes del estudio descripto podían continuar el tratamiento durante otras 26 semanas a fin de evaluar el sostenimiento de la eficacia y la seguridad de la liraglutida y de la sitagliptina. El presente trabajo refleja los resultados de eficacia y seguridad de estas sustancias una vez completado el período de 52 semanas.

Métodos

El estudio tuvo un diseño abierto, multicéntrico, aleatorizado, con grupos paralelos y tratamiento comparativo activo, e incluyó a pacientes con DBT2 previamente tratados con metformina en monoterapia (> 1 500 mg/día) por al menos 3 meses, los cuales no habían alcanzado un óptimo control glucémico (HbA_1c de 7.5 a 10%). Los participantes fueron divididos en 3 grupos: dos grupos recibieron 1.2 mg/día y 1.8 mg/día de liraglutida por vía subcutánea, respectivamente, y el tercer grupo recibió 100 mg/día de sitagliptina por vía oral. Simultáneamente, todos los pacientes continuaron recibiendo la terapia con metformina. Una vez completada la primera fase de 26 semanas, los participantes podían elegir extender el tratamiento por un segundo período de 26 semanas.

Los criterios de eficacia evaluados a las 52 semanas incluyeron cambios en las siguientes variables: HbA_1c, glucemia en ayunas, peso corporal, proporción de participantes que alcanzaron una HbA_1c < 7.0% o < 6.5% (según la normativa utilizada) y proporción de participantes que alcanzaron un criterio compuesto por HbA_1c < 7.0% sin aumento de peso ni presencia de hipoglucemia leve o grave. Asimismo, también se evaluó el péptido C en ayunas, el cociente proinsulina/insulina en ayunas y el modelo de homeostasis para la evaluación de la función de las células beta (HOMA-B) y de la insulinorresistencia (HOMA-IR). También se utilizó el Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento de la Diabetes (DTSQ) en la mayoría de los pacientes.

Por último, la evaluación de la seguridad y tolerabilidad a las 52 semanas incluyó la incidencia de efectos adversos (EA) y de hipoglucemia, así como algunas variables clínicas y de laboratorio.

Resultados

Un total de 665 pacientes participaron del estudio. De los que completaron las primeras 26 semanas, el 90% fue admitido para el segundo período, y de estos, el 88% completó las 52 semanas de tratamiento.

La HbA_1c promedio disminuyó considerablemente en ambos grupos tratados con liraglutida en comparación con el grupo tratado con sitagliptina durante las primeras 12 semanas de tratamiento, y esta disminución se mantuvo constante hasta la semana 52. Las reducciones promedio en la HbA_1c desde el valor basal hasta el de la semana 52 fueron significativamente mayores con 1.2 mg y 1.8 mg de liraglutida comparado con los 100 mg de sitagliptina.

Al igual que en el caso de la HbA_1c, la liraglutida fue más eficaz para reducir la glucemia en ayunas en comparación con sitagliptina. Este factor disminuyó rápidamente durante las primeras 4 semanas en todos los grupos de tratamiento, para luego mantenerse con una ligera tendencia al ascenso hasta la semana 52.

Por su parte, el descenso de peso fue considerablemente mayor con liraglutida que con sitagliptina. La pérdida de peso de mayor magnitud se produjo durante las primeras 26 semanas, para luego mantenerse durante el segundo período en todos los grupos de tratamiento. Este efecto fue significativamente más importante para el grupo tratado con 1.8 mg de liraglutida que para el que recibió 1.2 mg. A su vez, la reducción de la circunferencia de cintura alcanzada en la semana 26 se mantuvo hasta la semana 52 en todos los grupos, pero fue de mayor magnitud en ambos grupos tratados con liraglutida que en el grupo tratado con sitagliptina.

Si bien la proporción de participantes que alcanzaron el objetivo de HbA_1c < 7% o < 6.5% se incrementó durante el segundo período en todos los grupos, el tratamiento con liraglutida fue más eficaz que la terapia con sitagliptina en el logro del objetivo de la HbA_1c a las 52 semanas. Lo mismo ocurrió con el criterio compuesto por HbA_1c < 7.0% sin aumento de peso ni presencia de hipoglucemia leve o grave, aunque en este caso la dosis de 1.8 mg de liraglutida resultó ser más eficaz que la de 1.2 mg.

En términos generales, la mejora alcanzada a las 26 semanas en los indicadores de la función de las células beta (péptido C en ayunas, cociente proinsulina/insulina en ayunas y HOMA-B) se mantuvo hasta la semana 52, pero la liraglutida obtuvo un efecto significativamente mayor que la sitagliptina al respecto. También, la reducción en el HOMA-IR fue significativamente mayor con 1.8 mg de liraglutida que con sitagliptina durante el período de extensión del tratamiento.

El incremento en los puntajes del cuestionario DTSQ en la semana 26 se mantuvo hasta la semana 52 en todos los grupos. La mejoría en el nivel de satisfacción medido entre la semana 0 y la 52 fue significativamente más importante con 1.8 mg de liraglutida que con sitagliptina. Por el contrario, el incremento logrado con 1.2 mg de liraglutida no resultó estadísticamente diferente al de la sitagliptina.

En cuanto a los EA, más del 97% de los que surgieron en todos los grupos a lo largo de las 52 semanas fueron leves a moderados. La proporción de pacientes que informó EA graves fue baja y comparable entre los distintos grupos. Durante el ensayo sucedieron 3 defunciones, las cuales no se consideraron como asociadas con los fármacos en estudio. Los trastornos gastrointestinales fueron los EA más frecuentemente informados para la liraglutida. Sin embargo, la incidencia de las náuseas, el EA más prevalente entre los pacientes tratados con esta sustancia, disminuyó luego de 3 semanas de tratamiento. Además, se observó un solo episodio de hipoglucemia grave durante las primeras 26 semanas en un paciente del grupo tratado con 1.2 mg de liraglutida; no hubo episodios de hipoglucemia grave durante el segundo período del estudio. Los casos de hipoglucemia leve fueron escasos y comparables entre los grupos. Asimismo, se informó un solo caso de pancreatitis leve durante el período de extensión en un paciente tratado con 1.8 mg de liraglutida, el cual fue calificado como posiblemente relacionado con el agente en estudio. Por último, la proporción de pacientes que informaron EA relacionados con la glándula tiroidea fue comparable entre los distintos grupos.

Discusión y conclusión

La liraglutida produjo reducciones sostenidas y de mayor magnitud en la HbA_1c, la glucemia en ayunas y el peso corporal comparado con la sitagliptina luego de 52 semanas de tratamiento, resultados que son similares a los previamente informados para las 26 semanas. Además, la liraglutida mejoró el control glucémico en relación con la sitagliptina, independientemente de los valores basales de HbA_1c, aunque obtuvo una mayor frecuencia de EA gastrointestinales durante las primeras semanas de tratamiento.

La diferencia en el control glucémico observada entre ambos fármacos en estudio puede tener que ver con los distintos mecanismos de acción que tienen los agonistas de los receptores del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4, ya que los primeros obtienen mayores niveles de actividad del GLP-1, mientras que los segundos lo modulan en forma indirecta. El mayor descenso de peso obtenido con liraglutida también podría atribuirse a su mecanismo de acción, dado que se ha demostrado que los agonistas de los receptores del GLP-1 incrementan la saciedad, reducen la ingesta de alimentos y promueven la pérdida de peso, efectos que no se obtienen con los inhibidores de la DPP-4.

Los ensayos que investigan la habilidad de las terapias basadas en la incretina para brindar un control glucémico rápido y sostenido son de una importancia crítica a la luz de recientes hallazgos que indican que períodos de hiperglucemia no controlada incrementan el riesgo de muerte y complicaciones asociadas con la diabetes. Las pautas actuales sugieren que el tratamiento de esta enfermedad debería apuntar fundamentalmente a controlar la hiperglucemia, mantener un riesgo mínimo de hipoglucemia y mejorar las comorbilidades asociadas (es decir, obesidad, hipertensión y dislipidemia). Si se tiene en cuenta este enfoque multifactorial, el presente estudio ha demostrado que el 50% de los participantes tratados con 1.8 mg de liraglutida lograron alcanzar sus objetivos en relación con la HbA_1c y redujeron concomitantemente el peso corporal, con un riesgo mínimo de hipoglucemia; en cambio, solo un 19% de los pacientes tratados con sitagliptina lograron estos criterios.

Por último, se menciona que, en concordancia con estudios previos, en términos generales ambas sustancias resultaron ser seguras y bien toleradas.

Conclusión

Los autores concluyeron que el tratamiento de 52 semanas con liraglutida, combinado con metformina, logró un control glucémico sostenido y superior al tratamiento con sitagliptina combinada con metformina. Lo mismo se aplica sobre la reducción del peso corporal. Ambos agentes tienen un perfil de seguridad y tolerabilidad comparable, aunque la liraglutida se asocia con mayor frecuencia de EA gastrointestinales.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología