El Tratamiento con Litio en los Ancianos

• AUTOR : Shulman K
• TITULO ORIGINAL : Lithium for Older Adults Adults With Bipolar Disorder: Should it Still Be Considered a First-Line Agent?
• CITA : Drugs & Aging 27(8):607-615, 2010
• MICRO : Los datos disponibles no son suficientes para considerar el reemplazo del litio por otros estabilizadores del estado de ánimo o por antipsicóticos atípicos para el tratamiento del trastorno bipolar en la población anciana.

Introducción

Las guías de tratamiento continúan recomendando el carbonato de litio como terapéutica de primera línea para la manía aguda y para el mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar. En algunas revisiones recientes también se demuestra su eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar en adultos mayores; sin embargo, los médicos están cambiando sus patrones de prescripción en esta población y el litio tiende a reemplazarse por estabilizadores del estado de ánimo más modernos como el ácido valproico, a pesar de la escasa cantidad de datos científicos que avalan esta decisión.

No existen estudios aleatorizados y controlados sobre el uso de estabilizadores del estado de ánimo en ancianos. Las guías de tratamiento y recomendaciones para esta población se basan en extrapolaciones de estudios realizados sobre muestras de pacientes de todas las edades o en pequeñas series de casos en ancianos.

En una revisión reciente del American Clinical Trial Registry se encontraron únicamente 4 ensayos clínicos realizados en pacientes ancianos con trastorno bipolar. El único estudio aleatorizado que comparó el uso de litio con el de ácido valproico en una muestra de adultos mayores está en curso desde hace más de 4 años. Según lo revela el Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), el litio fue prescripto en el 37.8% de los pacientes jóvenes y el 29.5% de los adultos mayores. Las dosis de litio administradas a los pacientes ancianos fueron significativamente menores que las que recibieron los más jóvenes. Por otro lado, se encontró que fue más frecuente el uso de ácido valproico que el empleo de litio. La dosis media de litio en los adultos mayores (> 60 años) fue de 689 mg/día, una cantidad mucho menor que la utilizada en pacientes más jóvenes (1 200 mg/día). Sin embargo, resulta difícil generalizar los resultados para la población más mayor dado que sólo el 20% de los adultos mayores tenían más de 70 años. Los resultados de la Bipolar Affective Disorder: Lithium/Anti-Convulsant Evaluation (BALANCE) demostraron que la combinación de divalproato de sodio más litio fue más eficaz que el divalproato en monoterapia para la prevención de las recaídas, pero estos resultados no fueron específicos para la población de adultos mayores.

En una encuesta realizada en Inglaterra y Gales, más del 90% de los psiquiatras de edad avanzada estuvieron de acuerdo en que la utilización de estabilizadores del estado de ánimo era apropiada para el tratamiento de la manía aguda y la profilaxis de las recaídas en los sujetos con trastornos afectivos. A pesar de ello, expresaron una preocupación considerable respecto de la seguridad y las interacciones medicamentosas. Más de la mitad de los profesionales refirieron preocupación dada la falta de pruebas que avalen el uso de estabilizadores del estado de ánimo en poblaciones ancianas, y mucho más acerca del litio que de la carbamazepina y el ácido valproico. Así, la percepción fue de una mayor seguridad en el uso de antiepilépticos, circunstancia que en opinión del autor estaría inadecuadamente justificada. El 35% de los psiquiatras prefirieron el litio para la manía aguda y el 70% lo indicaron para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, mientras que muchos menos profesionales optaron por el ácido valproico (28% y 13%, respectivamente).

En una revisión de la bibliografía disponible se concluyó que el litio continúa siendo el fármaco de elección para el tratamiento de los episodios maníacos en pacientes ancianos, y la concentración plasmática recomendada es de 0.4 a 1.0 mmol/l. Sin embargo, la experiencia del autor con pacientes ancianos mayores de 75 años sugiere que los niveles plasmáticos de litio mayores de 0.8 mmol/l podrían producir efectos adversos o toxicidad.

El riesgo de suicidio y el tratamiento con litio

Algunos estudios recientes han sugerido que el litio podría reducir el riesgo de suicidio. En una revisión de la base de datos Cochrane se determinó que el número de suicidios era demasiado bajo para permitir obtener conclusiones válidas, dado que sólo 2 estudios aleatorizados y controlados con placebo consideraron el suicidio como criterio de valoración. Un estudio de observación llevado a cabo en EE.UU. halló que el riesgo de suicidio fue menor en los pacientes tratados con litio en comparación con aquellos sujetos que recibían ácido valproico. Un estudio conducido en Dinamarca analizó la información de una base de datos que incluyó todos los habitantes del país. De ese estudio surgieron datos paradójicos, lo que llevó a cuestionamientos metodológicos. En primer lugar, se informó que los pacientes que compraban litio tenían un mayor riesgo de suicidio que la población general; por otro lado, la utilización de litio en forma continua se asoció con una disminución del riesgo de suicidio independientemente de la edad y el sexo. No existen estudios que hayan evaluado el impacto de la edad sobre el riesgo de suicidio asociado a la terapéutica con litio.

El uso de litio y la prevención de la demencia

Los datos neurofisiológicos preliminares sugieren que el litio podría prevenir los cambios patológicos de la enfermedad de Alzheimer. Es sabido que la enzima glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3) induce la producción del péptido beta amiloide y de la proteína tau hiperfosforilada involucrada en la formación de los ovillos neurofibrilares. El litio inhibe la actividad de la enzima GSK-3 in vitro. Un análisis a cargo de la General Practice Research Database en el Reino Unido encontró que la prescripción de litio se asoció con un riesgo mayor de padecer demencia. Sin embargo, 2 estudios recientes informaron datos preliminares que sugieren un impacto positivo del litio sobre el riesgo de demencia. En uno de ellos, los autores identificaron 35 pacientes tratados con litio que obtuvieron un mejor puntaje en la Mini-Mental State Examination que los del grupo control. El otro estudio incluyó 184 pacientes mayores de 60 años que habían estado en tratamiento por trastorno bipolar en forma continua en los 6 meses previos. Del total, 66 recibieron litio y 48 fueron tratados con otros estabilizadores del estado de ánimo. La demencia tuvo una prevalencia del 19% en toda la muestra, pero en el grupo tratado con litio fue sólo del 5% en comparación con el 33 % para el grupo que recibía otras drogas.

Varios autores hallaron que el tratamiento continuado con litio se asoció con una reducción en las tasas de demencia, que llegaron al mismo nivel que la población general en una revisión realizada en Dinamarca. Por el contrario, el tratamiento con antiepilépticos se asoció con un aumento de las tasas de demencia.

Los hallazgos de un grupo de investigación mostraron que luego de sólo 4 semanas de tratamiento con litio hubo un aumento de la materia gris cerebral y mayores niveles de acetilaspartato, ambos marcadores de la funcionalidad y viabilidad neuronal, en congruencia con la hipótesis de que el litio tendría un efecto protector sobre el deterioro cognitivo asociado a los episodios afectivos. Además, esos pacientes tuvieron una mejoría cognitiva luego de 10 semanas de tratamiento.

Se han sugerido dos mecanismos mediante los cuales el litio parece ejercer un efecto protector frente a la enfermedad de Alzheimer: la profilaxis de los trastornos del estado de ánimo y la inhibición de la actividad de la GSK-3 y consecuente inhibición del proceso patogénico de la enfermedad de Alzheimer. Otro mecanismo alternativo podría ser un efecto neuroprotector relacionado con la acción antioxidante del glutatión en el cerebro. En este sentido y según hallazgos experimentales, el tratamiento crónico con litio, y también con ácido valproico, aumenta los niveles de glutatión en las células corticales cerebrales de rata.

El uso de litio y la función renal

Entre los nefrólogos existe la convicción firme de que los pacientes tratados crónicamente con litio progresarán hacia la enfermedad renal terminal. Un estudio retrospectivo realizado en Israel concluyó que sólo el 21% de los pacientes estudiados cumplían criterios de insuficiencia renal. La insuficiencia renal se asoció, asimismo, con episodios de intoxicación con litio. Un estudio de corte trasversal que incluyó 48 pacientes mayores de 75 años encontró una disminución de la capacidad de concentración urinaria en los sujetos que recibieron litio durante un tiempo prolongado, pero éstos no presentaron síntomas clínicos graves. Otro estudio no encontró asociación entre la duración del uso de litio y los niveles de creatinina sérica. Los autores sugirieron que deben considerarse otras alternativas cuando existe una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular. En un análisis de datos de laboratorio se encontró una mayor prevalencia de bajo filtrado glomerular en pacientes tratados con litio en comparación con el observado en la población general, independientemente de la edad. Como es de esperar, comenta el autor, la prevalencia de valores de filtrado glomerular reducidos aumentó con la edad de los sujetos, pero debido al corto período de seguimiento, no pudieron obtenerse conclusiones sobre la progresión de la enfermedad renal.

Efectos endocrinos del litio en los adultos mayores

El hipotiroidismo inducido por el litio es un fenómeno conocido. En un estudio de observación sobre una población de adultos mayores en Canadá se encontró que los pacientes que recibían litio fueron más frecuentemente tratados con levotiroxina que los enfermos que recibían ácido valproico. El tratamiento con hormona tiroidea se inició en el 6% de los sujetos, lo que sugiere una mayor frecuencia de hipotiroidismo, con tasas de hasta el doble de las que se encuentran en la población general. Se han informado en forma aislada casos de hiperparatiroidismo, aunque es poco claro si el litio es capaz de desencadenar esta enfermedad.

Otros estabilizadores del estado de ánimo

Los datos de estudios abiertos y retrospectivos sugieren que el ácido valproico es bien tolerado y resulta eficaz para el tratamiento de la manía en los pacientes ancianos. Son sólo unos pocos los estudios naturalísticos y abiertos que evaluaron el uso de carbamazepina en adultos mayores. Los antipsicóticos atípicos como la olanzapina, la risperidona y la clozapina han demostrado ser eficaces en series de casos o en publicaciones de casos individuales. También se ha documentado en un estudio aleatorizado y controlado la eficacia de la quetiapina. Sin embargo, los efectos metabólicos de este grupo de fármacos en la población mayor no han sido sistemáticamente estudiados todavía. En un estudio se encontró un aumento significativo de peso en mujeres ancianas con demencia, así como un aumento del riesgo de eventos cerebrovasculares.

Los datos disponibles acerca del tratamiento de la depresión bipolar son limitados. Los hallazgos sobre el tratamiento en pacientes ancianos provienen de estudios no controlados de los estabilizadores clásicos del estado de ánimo y de la lamotrigina. El análisis secundario de un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado reveló que la quetiapina sería eficaz y adecuadamente tolerada en dosis de 300 a 600 mg/día. Un estudio pequeño de 20 adultos mayores con trastorno bipolar informó una eficacia razonable y buena tolerabilidad para el aripiprazol.

Respecto del tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, los resultados de 2 estudios controlados y a doble ciego en adultos mayores de 55 años concluyeron que la lamotrigina fue más eficaz para prevenir la depresión, en tanto que el litio lo fue para prevenir las recaídas maníacas.

Conclusiones

En opinión del autor, el litio debería continuar utilizándose como un agente de primera línea para el tratamiento del trastorno bipolar en los pacientes ancianos. Los datos disponibles no son suficientes para considerar el reemplazo del litio por otros estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos atípicos, destaca.

Asimismo, el experto reconoce que aun cuando las preocupaciones acerca de su seguridad y toxicidad en esa población son legítimas; su uso no debería ser abandonado, sino que debe realizarse un control adecuado de las concentraciones plasmáticas del ión. De la misma manera, deben controlarse regularmente la función tiroidea y la función renal. Los posibles efectos neuroprotectores del litio requieren todavía más investigación, agrega por último el experto.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría