El Tratamiento con Masitinib Mejora la Depresión en los Pacientes con Mastocitosis

• TITULO : El Tratamiento con Masitinib Mejora la Depresión en los Pacientes con Mastocitosis
• AUTOR : Silva Moura D, Sultan S, Hermine O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Depression in Patients With Mastocytosis: Prevalence, Features and Effects of Masitinib Therapy
• CITA : PLos One 6(10): 1-6, Oct 2011

 

Introducción

La acumulación anormal de células cebadas (CC) en uno o más órganos es el trastorno anatomopatológico que define la mastocitosis, una enfermedad muy infrecuente. La mastocitosis sistémica puede cursar con una evolución asintomática (en más del 90% de los enfermos) o agresiva. Sin embargo, incluso las formas leves se asocian con deterioro importante de la calidad de vida.

El factor de células progenitoras (stem cell factor [SCF]) es un factor de crecimiento que estimula la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de las CC, mediante la unión a los receptores específicos SCF-R, codificados por el protooncogén c-kit. El SCF-R/KIT o CD117 es un receptor de tirosina quinasa (TKR, por sus siglas en inglés) tipo III. Las mutaciones en el c-kit, asociadas con aumento de la función, inducen activación constitutiva, es decir autofosforilación del receptor KIT, en forma independiente del ligando, mastocitosis y ciertas neoplasias, por ejemplo leucemias, melanoma y otros tipos de cáncer. Casi todos los pacientes con las formas asintomáticas de mastocitosis son portadores de la mutación D816V; en cambio, en las formas pediátricas, las mutaciones de la porción extracelular y yuxtamembrana del TKR son más comunes. El tratamiento de la mastocitosis es esencialmente sintomático; en las formas agresivas y sistémicas, no obstante, se requieren tratamientos específicos.

El masitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés); el anticuerpo monoclonal está dirigido selectivamente contra el KIT, el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (platelet-derived growth factor [PDGFR]) y la quinasa Lyn. El tratamiento con masitinib se asocia con la interrupción del ciclo celular y apoptosis de las líneas celulares que dependen de las vías de señalización del KIT. El fármaco es útil para el tratamiento de las formas pediátricas de mastocitosis, secundarias a la presencia de mutaciones en la porción juxtamembrana y extracelular, pero no en las formas que obedecen a la mutación D816V. Sin embargo, mediante el bloqueo de la quinasa Lyn, el masitinib inhibe la desgranulación de las CC y, así, alivia los síntomas asociados con la liberación de mediadores. De hecho, los síntomas neurológicos de la mastocitosis sistémica (sordera neurosensitiva, pérdida de conciencia, encefalopatía y lesiones neurodegenerativas) podrían obedecer a la infiltración del sistema nervioso central por CC o a la acción de los mediadores liberados por estas células. En un estudio en fase IIa, multicéntrico, abierto y de 12 semanas de duración, el masitinib redujo en un 43% los síntomas depresivos en pacientes con mastocitosis.

Los enfermos con mastocitosis presentan múltiples manifestaciones psicopatológicas, especialmente trastornos neurocognitivos y emocionalidad negativa (depresión, escasa motivación, mayor vulnerabilidad al estrés, irritabilidad y ansiedad); sin embargo, la depresión parece el síntoma psiquiátrico más frecuente, asociado con deterioro importante del bienestar emocional y social. Según las series, la prevalencia de depresión, en pacientes con mastocitosis, ha sido del 40% al 70%, en comparación con un 7% en la población general y del 10% al 50% en pacientes con enfermedades crónicas avanzadas. Según los resultados de un estudio reciente, la depresión que se observa en los enfermos con mastocitosis no se vincula directamente con las manifestaciones físicas de la enfermedad.

La Hamilton Depression Scale (Ham-D17) es uno de los instrumentos que más se utilizan para detectar la depresión en los trabajos clínicos. No obstante, muchos de los síntomas específicos de la mastocitosis –insomnio, mialgias, cefaleas, sofocos y trastornos gastrointestinales– también están presentes en los sujetos con depresión, de allí que este instrumento sea de poca utilidad para identificar la depresión, en los enfermos con mastocitosis. De hecho, estos pacientes pueden presentar puntajes elevados en la Ham-D17, en ausencia de las manifestaciones psicológicas típicas de la depresión. En este contexto, el presente estudio tuvo dos objetivos esenciales; en primer lugar, analizó las características de la depresión en una amplia cohorte de pacientes con mastocitosis y, en segundo lugar, evaluó los efectos del tratamiento con masitinib sobre la depresión.

 

Pacientes y métodos

Se analizaron los datos de 288 enfermos registrados en la Association Française pour les Initiatives et Recherche sur les Mastocytes et la Mastocytose (AFIRMM), entre 2003 y 2007. Todos los enfermos tenían diagnóstico de mastocitosis, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud. El estudio original, multicéntrico y abierto estuvo destinado a determinar la eficacia del tratamiento con masitinib durante 12 semanas. Para el presente trabajo sólo se consideraron los enfermos con mediciones completas en la semana 0 y 12, de forma tal que 15 sujetos fueron excluidos de los análisis.

Para la totalidad de los pacientes se tuvieron en cuenta la edad, el sexo y el puntaje en la escala Hamilton. En el estudio de seguimiento se incorporó, además, el cuestionario de calidad de vida que se utiliza en los enfermos con cáncer (EORTC-QLQ-C30).

La escala Ham-D17 consiste en 17 secciones que se refieren en escalas de 0 a 4 puntos o de 0 a 2 puntos; los dominios reflejan dos grupos de síntomas: aquellos específicos de la depresión (culpa, trastornos laborales, ansiedad, retraso psicomotor y síntomas somáticos principales) y las manifestaciones que reflejan aspectos secundarios, vinculados con la función cognitiva (hipocondría, ideación suicida, pérdida de la introspección y agitación) y los trastornos somáticos (ansiedad somática, síntomas gastrointestinales, síntomas genitales, pérdida de peso e insomnio).

El European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire (EORTC-QLQC30) es un cuestionario específico para conocer la calidad de vida en los enfermos con cáncer; incluye 30 secciones que se responden en escalas de Likert; el puntaje global (gQoL) más alto refleja mejor calidad de vida.

Los datos de la Ham-D17 se evaluaron con análisis de componentes principales (Principal Component Analyses [PCA]) y pruebas de Chi al cuadrado. La depresión, antes y después del tratamiento, se comparó con pruebas de Wilcoxon.

 

Resultados

La prevalencia de depresión leve a moderada (Ham-D17 ≥ 8 y ≤ 22) y grave (Ham-D17 ≥ 23) fue de 56% y 8%, respectivamente. Los pacientes con depresión grave difirieron significativamente de los enfermos con depresión leve a moderada en todos los dominios con puntuaciones de dos o más (p ≤ 0.005). Sin embargo, el insomnio intermedio fue muy común en los dos grupos (37% y 48%, respectivamente), en tanto que el retraso motor, los síntomas gastrointestinales y la pérdida de peso fueron infrecuentes en ambos grupos.

La depresión grave se asoció con compromiso significativo del rendimiento laboral y en las actividades (97%), humor deprimido (95%), ansiedad somática (83%) y sentimientos de culpa (61%). Los síntomas genitales (56%), el insomnio precoz (39%) y la ideación suicida (30%) fueron otros trastornos frecuentes en este grupo. En cambio, los síntomas generales somáticos (22%), la ansiedad psíquica (21%) y la hipocondría (16%) fueron menos comunes en este grupo. Los enfermos con depresión leve a moderada presentaron, con mayor frecuencia (p ≤ 0.0005), insomnio tardío (22%), agitación (37%), ansiedad psíquica (44%) e hipocondría (34%).

En el PCA de los datos de la Ham-D17 en la muestra final de enfermos (n = 288), dos componentes estables explicaron alrededor del 36.4% de la variabilidad total (27.96% y 8.38%, respectivamente); ambos se correlacionaron en forma moderada entre sí (r = 0.48). Se identificó una primera dimensión (con las secciones de humor deprimido, culpa, compromiso en las actividades y laboral, retraso psicomotor, agitación, ansiedad psíquica, ansiedad somática, síntomas genitales e hipocondría) y una dimensión de trastornos del sueño y gastrointestinales (insomnio temprano, intermedio y tardío, síntomas gastrointestinales y pérdida de peso). En la primera dimensión, casi todas las correlaciones estuvieron entre 0.41 y 0.53, en tanto que en la segunda dimensión, sólo el insomnio intermedio y tardío se correlacionaron, con valores superiores a 0.40 (r = 0.45; p < 0.001).

En un segundo PCA se incluyeron sólo los factores con correlaciones por encima de 0.40; de esta forma se identificaron dos componentes que explicaron el 54.55% de la variabilidad (41.4% y 13.15%, respectivamente), con correlación moderada entre ambos (r = 0.42). La primera dimensión, de ansiedad y depresión, abarcó los síntomas psíquicos de depresión: humor deprimido, culpa, compromiso laboral y para las actividades y ansiedad psíquica y somática. La segunda sección, de trastornos del sueño, incluyó al insomnio intermedio y tardío; se comprobó una correlación de 0.95 entre esta versión de la escala y la versión de 17 dominios. Los análisis posteriores se efectuaron en ambos componentes y en las secciones convencionales de la Ham-D17.

Antes del tratamiento con masitinib, el 69% de los 35 pacientes presentaba depresión leve a moderada (n = 22; 92%) o grave (n = 2; 8%). Al final del tratamiento (semana 12), sólo un enfermo sin depresión basal presentó depresión leve (14 puntos en la Ham-D17) y 8 pacientes (33%) con depresión basal no presentaron cambios. La mejoría de la depresión se estableció en los enfermos que tuvieron, al menos, una reducción del puntaje inicial del 20%. Los cambios en los puntajes de depresión fueron significativos (p = 0.0001); se detectó mejoría de la depresión en el 67% de los enfermos (n = 16); en 12 de ellos (75%) se comprobó remisión (puntaje de 7 o más bajo).

Los puntajes promedio en las dimensiones de ansiedad y depresión y de trastornos del sueño también disminuyeron en forma considerable luego del tratamiento con masitinib (p = 0.0004 y p = 0.0112, respectivamente). Cuando la mejoría se definió en presencia de una reducción de por lo menos 50% en el puntaje final (tal como se realiza en los estudios con fluoxetina), el índice de respuesta fue del 50% y el 25% de los enfermos presentó una puntuación compatible con remisión (Ham-D17 igual o inferior a 7 puntos).

Los valores promedio de la gQoL mejoraron levemente después del tratamiento con masitinib (p = 0.043); el 43% de los enfermos presentó mejoría de la gQoL, es decir un aumento de al menos un 20%, el 17% empeoró y el 40% no presentó cambios importantes. Entre los 15 pacientes que mejoraron, sólo 4 tuvieron un incremento de los puntajes de la gQoL de por lo menos un 50%. Los valores basales de la gQoL se correlacionaron en forma inversa con los puntajes basales de depresión (la mejor calidad de vida se vinculó con menor depresión al inicio; r = -0.471; p = 0.004). Al final del estudio, la gQoL no se correlacionó con la depresión (puntaje total y dimensiones; r = 0.077 a -0.287). Los cambios relativos en la gQoL no se relacionaron con las modificaciones relativas en los puntajes de depresión (r = -0.041; p = 0.815).

 

Discusión

En el presente estudio, en una muestra de 288 enfermos con mastocitosis, se comprobó una prevalencia elevada de depresión (del 64%); el trastorno mejoró considerablemente luego del tratamiento con masitinib. A diferencia de los trabajos anteriores, en el presente ensayo no sólo se analizó la frecuencia de depresión, sino también su gravedad. Así, se encontró depresión moderada y grave en el 56% y 8% de los enfermos, respectivamente; los hallazgos fueron llamativos, ya que la mastocitosis asintomática es una enfermedad que no pone en peligro la vida. Los índices de depresión fueron comparables, o incluso más altos, respecto de los que se han referido en pacientes con cáncer.

La depresión se caracterizó fundamentalmente por ansiedad y síntomas depresivos; en cambio, los síntomas físicos fueron poco habituales. La hipocondría fue más frecuente en los enfermos con mastocitosis leve a moderada, en tanto que las complicaciones genitales lo fueron en la depresión grave. En este último caso, la culpa, el humor deprimido y la ideación suicida fueron trastornos habituales; este último merece atención especial. Los hallazgos en conjunto sugieren que la depresión en la mastocitosis ocurre con un patrón específico, distinto al de otras enfermedades físicas. Asimismo, no parece vinculada con los síntomas físicos ni con la gravedad, de modo tal que podría ser una manifestación endógena.

El tratamiento con masitinib se asoció con mejorías muy pronunciadas de la depresión, con índices de respuesta y de remisión del 67% y 75%, respectivamente, y de 50% y 25%, en el mismo orden, cuando se aplicaron diferentes criterios para definir la depresión (Ham-D17 ≥ 16) y la respuesta (disminución de los puntajes de la Ham-D17 de al menos 50%). En enfermos con depresión similar, pero sin mastocitosis, la fluoxetina se ha asociado con índices de respuesta y de remisión del 60% y 58%, en ese orden. Por lo tanto, los resultados avalan la eficacia del masitinib en el tratamiento de la depresión en pacientes con mastocitosis. Los cambios en la gQoL, asociados con la terapia, no explicaron la mejoría de la depresión, luego de la administración de masitinib, otro hallazgo que avala el concepto de que la depresión, en estos enfermos, representa una manifestación neurológica sistémica, y no sólo una reacción psicológica secundaria. El masitinib se asoció con una mejoría de los puntajes globales y de las puntuaciones del dominio de ansiedad y depresión.

La serotonina, la sustancia P y las citoquinas liberadas por las CC tendrían una participación importante en la depresión que se observa en los pacientes con mastocitosis. Las CC, por lo general, se localizan alrededor de los vasos; aunque no atraviesan la barrera hematoencefálica, los mediadores aumentan la permeabilidad de ésta y, por ende, el riesgo de inflamación en el sistema nervioso central. Cabe destacar que se han encontrado CC en regiones cerebrales particulares, especialmente en el tálamo.

 

Conclusión

Los hallazgos del presente trabajo sugieren que el tratamiento con masitinib no sólo disminuye los síntomas físicos de la mastocitosis, sino que también mejora la depresión y ansiedad, posiblemente secundarias a la activación anormal de las células cebadas.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Psiquiatría