El Tratamiento con Sevelamer se Asocia con Beneficios Particulares en los Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

• AUTOR : Ikee R, Tsunoda M, Hashimoto N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Emerging Effects of Sevelamer in Chronic Kidney Disease
• CITA : Kidney & Blood Pressure Research 37(1):24-32, Mar 2013
• MICRO : Los efectos favorables sobre el perfil de lípidos, la reducción de la calcificación vascular, la atenuación de la inflamación y del estrés oxidativo y los efectos beneficiosos sobre el metabolismo óseo son algunas de las propiedades del sevelamer, particularmente interesantes en los pacientes con enfermedad renal crónica.
• Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) se asocia con numerosas complicaciones metabólicas y óseas; en este contexto, cada vez se utiliza más el término de trastorno óseo mineral de la ERC (TOM-ERC). Los quelantes del fósforo, los activadores de los receptores de la vitamina D (VDRA [vitamin D receptor activators]) y los calcimiméticos desempeñan un papel importante en el tratamiento del TOM-ERC. Los VDRA, por sus efectos pleiotrópicos, han suscitado mucho interés en los últimos años.

El sevelamer es una resina de intercambio aniónico, libre de calcio y de aluminio, que se une al fósforo de la dieta en el tracto gastrointestinal. El preparado se comercializa como clorhidrato y carbonato de sevelamer. En los primeros estudios se comprobó que el clorhidrato de sevelamer y los quelantes del fósforo basados en calcio (QF/Ca) inducen una reducción similar de la fosfatemia en los enfermos en hemodiálisis. Sin embargo, por sus características, el sevelamer se asocia con riesgo más bajo de hipercalcemia, de modo tal que el tratamiento con los VDRA es más seguro y el control del hiperparatiroidismo secundario es más fácil de lograr. Asimismo, al menos 3 estudios refirieron cambios favorables en el perfil de lípidos en asociación con el uso de sevelamer. Respecto de los QF/Ca, el sevelamer se asocia con progresión más lenta de la calcificación cardiovascular.

Efectos del sevelamer sobre la enfermedad cardiovascular, la mortalidad y el riesgo de internación

Numerosos estudios sugirieron que el sevelamer se asocia con mejorías importantes de la estructura y la función cardíaca. En un estudio con 129 pacientes en hemodiálisis, el incremento del puntaje de calcificación en las coronarias y en la aorta, a los 18 meses, fue 11 veces más alto en los enfermos que recibieron QF/Ca, en comparación con los sujetos tratados con sevelamer.

En un estudio de un año de seguimiento con 132 pacientes en hemodiálisis, la calcificación de las válvulas cardíacas evolucionó más lentamente en los pacientes tratados con sevelamer.

Sin embargo, en otras 2 investigaciones (el estudio BRIC, con 101 pacientes, y el CARE, con 203 enfermos en hemodiálisis) no se observaron diferencias sustanciales en la progresión de la calcificación vascular entre los enfermos que recibieron acetato de calcio y los tratados con sevelamer. La ausencia de beneficios en estas 2 investigaciones parece atribuible, al menos en parte, a diversos aspectos metodológicos.

Algunos estudios, no así otros ensayos, demostraron la reducción de la mortalidad en los enfermos hemodializados tratados con sevelamer, respecto de los sujetos que recibieron QF/Ca. En la fase de extensión del estudio RIND, con 127 enfermos en hemodiálisis, la mortalidad tendió a ser más alta en los pacientes tratados con QF/Ca, respecto de los enfermos que recibieron sevelamer, al cabo de una mediana de 44 meses de seguimiento. En los modelos de variables múltiples, la diferencia en la mortalidad entre ambos grupos fue significativa (p = 0.02).

En un estudio con pacientes con ERC sin necesidad de diálisis, la mortalidad por cualquier causa fue menor entre los enfermos tratados con sevelamer, respecto de los pacientes que utilizaron QF/Ca. Sin embargo, en el estudio DCOR, que incluyó 2 103 enfermos hemodializados, no se encontraron diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa y en la mortalidad específica entre los pacientes tratados con sevelamer o QF/Ca, durante 20 meses.

En un análisis secundario del DCOR, los beneficios del sevelamer en términos de la mortalidad sólo se observaron en los enfermos de 65 años o más. Las diferencias en los resultados del RIND y del DCOR podrían ser secundarias a diversos aspectos metodológicos. Un análisis secundario del DCOR también sugirió beneficios, asociados con el sevelamer, en el índice de internaciones por cualquier causa, en comparación con los QF/Ca. Sin embargo, debido a que otros ensayos mostraron resultados diferentes, por el momento no es posible establecer conclusiones firmes al respecto.

Efectos del sevelamer sobre la estructura ósea

El sevelamer afecta favorablemente la enfermedad renal ósea; en comparación con el carbonato de calcio, el sevelamer se asoció en un estudio con aumentos sustanciales de la densidad del hueso trabecular. En un análisis post hoc de un estudio de 52 semanas, los enfermos tratados con acetato de calcio presentaron una disminución significativa de la atenuación ósea en la tomografía computarizada, un hallazgo que refleja la densidad de la masa ósea. En cambio, este efecto no se observó en los pacientes que recibieron sevelamer. Por otra parte, en un estudio histopatológico, el sevelamer se asoció con aumento de la formación ósea y con mejoría de la arquitectura trabecular, cambios que no se observaron en los pacientes tratados con carbonato de calcio.

Efectos del sevelamer sobre los niveles del factor de crecimiento de los fibroblastos 23

El factor de crecimiento de los fibroblastos 23 (FGF-23) es sintetizado por los osteocitos y ejerce efectos importantes en la regulación del metabolismo del fósforo y de la vitamina D. Algunos estudios recientes sugirieron que los aumentos del FGF-23 se asocian con hipertrofia del ventrículo izquierdo y con mayor mortalidad en los pacientes en hemodiálisis.

En un estudio de 6 semanas de duración se analizaron los efectos del sevelamer sobre la concentración del FGF-23 en 40 pacientes con ERC en estadios 3 a 4. El tratamiento se asoció con disminuciones sustanciales de la concentración de FGF-23; las disminuciones, en cambio, no se observaron en los enfermos que recibieron acetato de calcio. En otro estudio se comprobó una reducción del 27.1% en los niveles del FGF-23 a las 8 semanas de tratamiento con sevelamer en pacientes con ERC. Otros estudios, sin embargo, no confirmaron estas observaciones.

Efectos antiinflamatorios del sevelamer

En un estudio con 108 pacientes en hemodiálisis, el tratamiento con sevelamer durante un año se asoció con reducciones significativas de los niveles de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas). Esta reducción, en cambio, no se observó en los pacientes que recibieron acetato de calcio.

En otro estudio, los enfermos que recibieron sevelamer presentaron disminuciones de los niveles de la PCRas, de la interleuquina (IL) 6 y del CD14 soluble a los 3 meses de terapia; los niveles de la IL-10, una citoquina antiinflamatoria, aumentaron. Por el contrario, los pacientes asignados al tratamiento con acetato de calcio presentaron aumento sustancial de la IL-6. Si bien los autores sugirieron que el control del producto de calcio por fósforo, en asociación con el tratamiento con sevelamer, explicaría la modulación en la inflamación, este producto fue similar, luego del tratamiento con sevelamer y con acetato de calcio. Los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y de la endotoxina también se redujeron en otros estudios en los enfermos tratados con sevelamer.

Efectos antioxidantes del sevelamer

El estrés oxidativo es sumamente común en los pacientes con ERC; el trastorno se vincula con diversos marcadores de aterosclerosis, tales como la disfunción endotelial y el espesor de la capa íntima y media en las arterias. En un estudio con 52 pacientes en hemodiálisis se comprobó la reducción significativa en los niveles plasmáticos de los radicales de peróxido de hidrógeno, luego de 8 semanas de tratamiento con sevelamer, un efecto que no se observó en los pacientes que recibieron acetato de calcio. En otra investigación con 31 pacientes en hemodiálisis se constató un descenso significativo de la producción de especies reactivas de oxígeno, a los 12 meses de la terapia con sevelamer. En un trabajo con 20 pacientes con diabetes y ERC en estadio 2 a 4, el tratamiento con sevelamer se acompañó de reducción de la concentración de 8-isoprostanos. Sin embargo, se requieren estudios a mayor escala para establecer conclusiones definitivas.

Efectos del sevelamer sobre la fetuina A

La fetuina A es un inhibidor de la calcificación vascular y se asocia con la mortalidad en los enfermos hemodializados. En un trabajo con 57 pacientes, los niveles de la fetuina A aumentaron considerablemente después del inicio del tratamiento con sevelamer; los cambios se relacionaron con la dosis. En otro estudio con 50 enfermos no diabéticos, con ERC en estadio 4, el sevelamer indujo el aumento significativo en los niveles séricos de la fetuina A y mejoría de la función endotelial, a juzgar por la dilatación mediada por el flujo; estos efectos no se observaron en los enfermos que recibieron acetato de calcio. Aunque se requieren más estudios, los hallazgos observados son muy alentadores.

Efectos del sevelamer sobre el control de la anemia

La anemia es frecuente en los pacientes con la ERC y se asocia con un deterioro grave de la calidad de vida y con mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los agentes que estimulan la eritropoyesis cumplen un papel decisivo en el tratamiento de la anemia asociada con la ERC. En un estudio previo, los autores refirieron una vinculación entre la dosis del sevelamer y la respuesta a los agentes inductores de la eritropoyesis. En este estudio, la dosis más alta de sevelamer se asoció, en forma independiente, con la respuesta a los estimulantes de la eritropoyesis, incluso después de considerar el sexo masculino, los niveles de la PCR, el índice de saturación de la transferrina y la dosis de VDRA. Un estudio reciente con 653 enfermos en hemodiálisis confirmó esta asociación. Aunque los mecanismos subyacentes todavía no se conocen, es posible que las reducciones en los niveles séricos de ciertas citoquinas, tales como la IL-6 y el TNF-alfa, expliquen en parte la mejoría de la anemia. De hecho, es sabido que estas citoquinas interfieren con la eritropoyesis.

Otros estudios, sin embargo, mostraron una reducción en los niveles séricos de ácido fólico en respuesta al tratamiento con sevelamer, un efecto que podría exacerbar la anemia. En un trabajo se observó la disminución en la concentración sérica de ácido fólico y el incremento en la dosis promedio de los estimulantes de la eritropoyesis, un año después de iniciado el tratamiento con sevelamer.

Efectos del sevelamer sobre los productos finales de la glucosilación avanzada

En un estudio que incluyó 183 pacientes en hemodiálisis, el tratamiento con carbonato de calcio se asoció con el aumento de los niveles plasmáticos de pentosidina, un cambio que no se registró en los enfermos que recibieron sevelamer. En un estudio se analizaron las modificaciones en los niveles de los productos finales de la glucosilación avanzada (PFGA) en pacientes diabéticos, con ERC en estadio 2 a 4. Respecto de la terapia con carbonato de calcio, el carbonato de sevelamer se asoció con reducciones de los PFGA.

Efectos sobre el metabolismo de los oligoelementos

En un estudio in vitro se comprobó que el sevelamer fija cobre y cinc, especialmente a un pH ácido. En un estudio reciente, la dosis del sevelamer se asoció en forma inversa con los niveles del cobre en pacientes en hemodiálisis. En otro trabajo, sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles séricos de cinc, cobre y selenio entre los enfermos tratados con QF/Ca y los pacientes que recibieron sevelamer.

Efectos adversos clínicamente relevantes

La toxicidad gastrointestinal y la fijación de diversas sustancias –por ejemplo, ácido fólico– son problemas importantes para tener en cuenta en el contexto del tratamiento con sevelamer. Incluso más, algunas toxinas urémicas no mejoran con el tratamiento con este fármaco.

El clorhidrato de sevelamer puede agravar la acidosis metabólica. Por ser una resina de intercambio iónico en el tracto gastrointestinal, por cada 1 mol de fósforo fijado se libera 1 mol de cloro. En consecuencia, los niveles séricos del bicarbonato se reducen, con el consiguiente riesgo de acidosis metabólica. Este trastorno es un problema importante en los pacientes con ERC, dado que se asocia con aumento del catabolismo de las proteínas, resistencia a la insulina, inflamación sistémica, trastornos óseos y, tal vez, aumento de los niveles séricos de la beta2-microglobulina. El carbonato de sevelamer, en cambio, no parece asociarse con estas complicaciones. En un estudio reciente, esta sal se relacionó con control adecuado de la hiperfosfatemia y con aumento de los niveles de bicarbonato.

Comparaciones con el carbonato de lantano

El carbonato de lantano es otro quelante de fósforo, libre de calcio. A diferencia del sevelamer, parece ejercer efectos favorables sobre la acidosis metabólica, pero efectos adversos sobre el perfil de lípidos. En un estudio en ratones con expresión deficiente de la apolipoproteína E, ambos fármacos anularon la progresión de la calcificación vascular. Por el momento no se dispone de información acerca de la seguridad de este producto a largo plazo.

Conclusión

El sevelamer induce numerosos efectos beneficiosos en los pacientes con ERC; su influencia sobre la mortalidad, en cambio, todavía no se definió. En un trabajo, el clorhidrato de sevelamer redujo la calcificación vascular y la mortalidad en pacientes en hemodiálisis. Sin embargo, para obtener estos beneficios sería necesaria la administración de sevelamer en las primeras fases de la ERC. El carbonato de sevelamer parece asociarse con algunas ventajas, respecto del clorhidrato de sevelamer, especialmente en términos del riesgo de acidosis metabólica.

Ref : NEFRO, POSTILINE.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología