El Tratamiento de la Diabetes Mellitus mediante Trasplante Autólogo de Células Madre

• AUTOR : Rivero A, Contreras F, Fragoza S, Velasco M
• TITULO ORIGINAL : Células Madre Autólogas y Diabetes Mellitus
• CITA : Diabetes Internacional 3(4):82-87, 2011
• MICRO : El trasplante autólogo de células madre adultas derivadas de la médula ósea, representa una nueva herramienta para el tratamiento de la diabetes. Se evita mediante su empleo el riesgo de rechazo y el requerimiento de tratamiento inmunosupresor.

Introducción

Tanto los defectos en la acción como en la secreción de la insulina, o la presencia de ambos, constituyen la base fisiopatológica de la diabetes mellitus (DM). La DM conduce a alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, con la consecuente hiperglucemia. A su vez, produce modificaciones en el metabolismo lipídico y proteico.
Los pacientes con DM están expuestos a un número importante de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Estas complicaciones alteran su calidad de vida y son, en muchos casos, la causa de mortalidad en los sujetos diabéticos, impactando en los sistemas de salud a nivel mundial.
Actualmente, la conducta terapéutica en la DM se basa en modificaciones en el estilo de vida y tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes orales o con insulina.
La diabetes tipo 1 es producida por una agresión autoinmunitaria contra las células beta y suele manifestarse cuando ya se afectó al 80% o 90% del islote. No existe hasta el momento ningún tratamiento eficaz que evite la lesión generada por las células del sistema inmune y que impida la aparición de la enfermedad. Tampoco se cuenta hoy con la capacidad de sustituir las células afectadas. Distintas estrategias utilizadas, como el trasplante de páncreas, el implante de islotes de Langerhans y el páncreas bioartificial, presentan dificultades para ser empleadas de forma generalizada. Entre éstas se describen su alto costo, la dificultad en la obtención de un donante, la morbimortalidad de los procedimientos y el uso de terapia inmunosupresora de por vida.

Células madre adultas

Además de las células pluripotenciales de origen embrionario (que pueden originar cualquier tipo de tejido en el feto), existen células madre (CM) indiferenciadas en muchos tejidos adultos especializados. Las CM adultas pueden proliferar (si bien a un ritmo más lento que las embrionarias) y dan lugar a células maduras especializadas. La capacidad de diferenciación de las CM in vitro está aparentemente limitada a aquellas células relacionadas con el tejido de procedencia. Asimismo, las propiedades de estas células dependen en gran medida de su localización.
La regeneración tisular mediante las CM adultas es la forma de sustituir a las células que han desaparecido por procesos de apoptosis o de necrosis en los organismos multicelulares. Se ha reportado que la DM compromete los procesos fisiológicos de recuperación del daño tisular.
Las CM procedentes del endodermo embrionario, como las intestinales o las hepáticas, son estacionarias y están físicamente separadas de las células diferenciadas. Su aislamiento y su caracterización son procesos complejos. Las CM hematopoyéticas se generan constantemente en la médula ósea (MO) y su aislamiento es más sencillo.
Además, se está estudiando el grado de pluripotencialidad de las CM en la MO. Mediante experimentos se ha demostrado que las CM son capaces de generar células especializadas de un tejido distinto del que han sido obtenidas o, incluso, originar tejidos de una capa embrionaria diferente. Se ha informado que las CM derivadas de la MO (CMMO) pueden diferenciarse hacia un tejido hepático o tejido neural y viceversa.
Estos trabajos iniciales permitirían pensar que es factible aislar CMMO y dirigir su diferenciación hacia células productoras de insulina. El trasplante autólogo de CM adultas en pacientes con DM representa una alternativa interesante. Tiene la ventaja particular de evitar el rechazo inmunológico y de no requerir tratamiento con fármacos inmunosupresores. Adicionalmente, las CM adultas, a diferencia de las CM embrionarias, no se asocian con teratomas ni con teratocarcinomas. Asimismo, al utilizar las CM adultas, se evitan los cuestionamientos éticos y los religiosos propios al uso de las CM embrionarias.

CM en la médula ósea

Las CM hematopoyéticas presentes en la MO son las responsables de mantener los distintos linajes de las células de la sangre. También, están presentes en la MO las células progenitoras multipotenciales adultas (MAPC), que tienen una capacidad de diferenciación muy semejante a las CM embrionarias. Las MAPC tienen la capacidad de proliferar in vitro en más de 120 divisiones celulares sin un aparente envejecimiento, ya que mantienen un nivel alto de telomerasa durante todo el tiempo de cultivo. Además, expresan distintos factores de transcripción (Oct-4 y Rex-1) que se requieren para mantener tanto la proliferación como la indiferenciación que las caracteriza. En estudios in vitro, las MAPC pueden ser inducidas para diferenciarse en tejidos del mesodermo y del ectodermo, lo cual demuestra su gran potencialidad en el campo terapéutico.

CM en la diabetes

La disfunción endotelial (DE) puede definirse como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predisponen a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular. Provoca de esta forma agregación plaquetaria y trombosis. La DE es producida por distintos factores de riesgo coronario entre los cuales se encuentra la DM. A su vez, se considera que la DE es una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y de la arteriosclerosis. La enfermedad vascular periférica es una complicación que afecta a los pacientes con DM. Varios grupos han demostrado la utilidad del trasplante autólogo de CMMO (mediante su inyección en la arterial femoral o en los músculos gastrocnemios) en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se ha informado por medio de este procedimiento la formación de nuevas redes de vasos arteriales, la cicatrización más rápida de las úlceras y la recuperación de los tejidos con compromiso circulatorio grave.
Se han realizado numerosos estudios para evaluar la regeneración pancreática luego del trasplante de CMMO.
Una investigación evaluó a ratas (previamente tratadas con estreptozotocina) a las que se les realizó un trasplante heterólogo de MO no fraccionada y fraccionada (CM seleccionadas c-kit+). A partir de la segunda semana luego del trasplante, se observó un incremento en la producción de insulina endógena y una reducción en los niveles de glucosa plasmática. Los autores adjudicaron estos cambios al reclutamiento de las células endoteliales derivadas de la MO del donante. En el grupo control que no había recibido la estreptozotocina, no se observó reclutamiento de células endoteliales. Los investigadores de este trabajo sugirieron que es necesario que exista un daño a nivel del tejido pancreático para que las células de la MO del donante sean incorporadas a fin de formar nuevos vasos. Es importante destacar que no hubo diferencia en la reducción en los niveles de glucemia plasmática y en el incremento de la insulinemia entre las ratas tratadas con MO no fraccionada contra las que recibieron MO seleccionada (c-kit+).
Igualmente, otros científicos lograron obtener células pancreáticas endocrinas mediante cultivos de CMMO. Estos investigadores reportaron que las CMMO, una vez implantadas en los islotes pancreáticos del hospedero, exhibieron marcadores y comportamientos fisiológicos característicos de las células beta del páncreas. Estas células expresaron insulina, GLUT2 y factores de transcripción típicos de la célula beta. Además, al ser estimuladas con glucosa o exendina 4, secretaron insulina y manifestaron fluctuaciones intracelulares del Ca dependientes de la glucosa. Los autores proponen como hipótesis que las CMMO tienen la capacidad de diferenciarse directamente en células productoras de insulina.
Otro grupo realizó en pacientes diabéticos un trasplante autólogo de CMMO en la arteria esplénica. Se demostró mediante este una elevación en la población de células beta pancreáticas, un incremento en la tasa funcional de las células preexistentes al trasplante y un aumento en la producción de insulina endógena.
En una investigación adicional, se realizó un trasplante autólogo de CMMO en la arteria pancreática, con utilización previa de factor estimulante de colonias por vía subcutánea.
A su vez, otros investigadores comprobaron un incremento en la producción endógena de insulina con la utilización de CM adultas de sangre periférica, obtenidas mediante una máquina de aféresis, previa estimulación medular e inmunosupresión no mieloablativa.
Se demostró en la mayoría de los casos que, luego del trasplante autólogo de CM, se produce un aumento en los niveles de péptido C y una disminución en los requerimientos de insulina. Existen investigaciones que afirman que un grupo significativo de pacientes pudieron prescindir temporalmente (hasta dos años) del uso de insulina.

Ref : ENDO, CLMED, HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Hematología