El Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar con Oxido Nítrico Inhalatorio en Recién Nacidos se Asocia con Mejoría de la Saturación de Oxígeno sin Efectos Adversos

• AUTOR : Silvera F, Mele A, Giambruno G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hipertensión Pulmonar e Hipoxemia Grave en Recién Nacidos
• CITA : Archivos de Pediatría del Uruguay 78(4):270-280, Dic 2007
• MICRO : La utilización de óxido nítrico en el tratamiento de la hipertensión pulmonar del recién nacido y de la hipoxemia refractaria produce vasodilatación pulmonar selectiva con mejoría de la oxigenación, sin afectar la presión arterial sistémica.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) y la hipoxemia refractaria tienen una incidencia en recién nacidos (RN) de término o casi de término (> 35 semanas) de 0.43 a 6.8 cada 1 000 RN vivos. Esto significa gravedad y mortalidad muy altas: del 10% al 20%.

El tratamiento con óxido nítrico inhalatorio (NOi) ha sido eficaz para lograr vasodilatación pulmonar selectiva con mejoría de la oxigenación y sin afectación de la presión arterial sistémica (PAS). En la actualidad, la discusión está dirigida a la ampliación de las indicaciones del NOi en RN prematuros con enfermedad de la membrana hialina y broncodisplasia pulmonar. Una limitante para su utilización es su alto costo.

Los objetivos de este trabajo fueron evaluar el tratamiento global de la HP y la respuesta, tolerancia y aparición de efectos secundarios del tratamiento con NOi.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo de 16 pacientes que recibieron tratamiento con NOi en la Asociación Española Primera de Socorros Mutuos entre enero de 2003 y diciembre de 2005.

Se analizaron 2 grupos: 1) RN en los que se inició el NOi en las primeras 72 horas de vida y que cumplieron al menos 1 de los siguientes criterios de inclusión: a) diagnóstico clínico de HP: cianosis generalizada con saturación de oxígeno (SO2) < 85% que no mejoró con el aporte de O2 al 100%. Gradiente preductal y posductal de SO2 > 5%, sin evidencia ecocardiográfica de cardiopatía congénita estructural; b) diagnóstico ecocardiográfico de HP por signos directos de medición de la presión arterial pulmonar (PAP) o signos indirectos de HP, como insuficiencia tricuspídea, flujo de sangre a través del conducto arterioso permeable o foramen oval de derecha a izquierda, rectificación del septum interventricular, hipertrofia del ventrículo derecho, que configurasen por ecocardiografía una HP significativa. 2) RN con insuficiencia respiratoria de gravedad extrema con alta demanda ventilatoria a los que se agregó NOi después de los 14 días de vida y en los que no se requirió confirmación ecográfica de HP.

Los pacientes se hallaban en asistencia respiratoria mecánica (ARM). El equipo médico tratante determinó la dosis de inicio, mantenimiento y suspensión de acuerdo con la situación clínica de cada paciente. Los pacientes no recibieron sildenafil como tratamiento coadyuvante para la vasodilatación pulmonar ni como preventivo del rebote de la suspensión del NOi. El control del tratamiento se realizó con determinación seriada de gases en sangre, radiografías de tórax, recuentos seriados de plaquetas y ecografías transfontanelares para valorar hemorragias intracraneales. El tratamiento de sostén con inotrópicos se efectuó con dopamina, dobutamina y adrenalina. Se determinaron: estado ácido-base, electrocardiograma, SO2, presión arterial invasiva continua, temperatura y humidificación del sistema ventilatorio.

Además se presentó un experimento en el cual se indujo acidosis metabólica para generar HP y se evaluó la respuesta al tratamiento con NOi en cerdos RN en ARM. Se observó aumento de PAP por encima de los valores de inicio, se administró NOi a 10 ppm y se evaluó la respuesta.

Resultados

Pacientes que recibieron NOi en las primeras 72 horas (n = 13)

De 13 pacientes, 8 (61%) tenían edad gestacional (EG) > 37 semanas y 5 (38%), EG < 35 semanas. El síndrome de aspiración de líquido amniótico meconial fue el diagnóstico inicial más frecuente (46%) del total de pacientes y en 6 de 8 (75%) RN de término, seguido de infección connatal y déficit de surfactante. La indicación de NOi fue la HP en 11 de 13 (84%) pacientes y como rescate en 2 pacientes prematuros. La confirmación del diagnóstico al inicio del tratamiento se realizó en la mitad de los casos.

Se utilizó surfactante de rescate antes del comienzo del tratamiento en 4 de 13 (30%) pacientes. Las dosis iniciales y de mantenimiento (mediana ± DE) de NOi fueron 19 ppm (± 11 ppm) y 18 ppm (± 9 ppm), respectivamente; 8 de 13 pacientes se mantuvieron con dosis < 20 ppm. La dosis máxima utilizada fue 40 ppm. El promedio de la dosis previa al destete fue 2 ppm ± 2 ppm. En ningún caso hubo efecto de «rebote».

A las 6 horas del inicio del tratamiento hubo un aumento significativo de la SO2 (preNOi 64% ± 19% frente a posNOi 78% ± 17%, p < 0.005), que se observó en todos excepto en 4 de 13 casos (30%) y sólo en 1 de 13 no siguió aumentando a las 12 horas.

La SO2 era < 80% en 10 de 13 pacientes antes de comenzar el tratamiento con NOi (76%), el número de pacientes con SO2 baja descendió a 5 (39%) a las 6 horas de inicio y a 3 (23%) a las 12 horas.

La presión media en la vía aérea descendió a las 48 horas de iniciado el NOi (preNOi 11 cm H2O ± 2 frente a posNOi 9 cm H2O ± 3, p = 0.03) y la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) descendió a las 24 horas del inicio del NOi (preNOi 1 ± 0 frente a posNOi 0.84 ± 21, p = 0.01). El total de días de administración de NOi fue en promedio 2.5 ± 1 días, con 4.9 ± 1.5 días de ARM y 6.7 ± 3.4 días de O2.

Los pacientes recibieron dobutamina (13/13), dopamina (12/13) y adrenalina (2/13). Tres requirieron expansión con volumen.

Se halló una tendencia no significativa al aumento de la frecuencia cardíaca y descenso de la presión arterial media luego de 4 a 6 horas del inicio del tratamiento con NOi, el cual no causó complicaciones (valores elevados de NO2, metahemoglobinemia, estudios de coagulación anormales, plaquetopenia o sangrados). Las ecografías transfontanelares fueron normales, excepto en un niño prematuro de 31 semanas (peso de nacimiento [PN] 1 570 g) con hemorragia intraventricular de grado 1 que no progresó y otro de 26 semanas (PN 740 g) con leucomalacia periventricular. Entre las complicaciones de la evolución, 2 pacientes de 13 tuvieron convulsiones tónico-clónicas y 3 de 13 (23%) fallecieron.

Pacientes que recibieron NOi luego de las 72 horas de vida (n = 3)

Los 3 pacientes fueron prematuros de muy bajo peso al nacer y presentaron broncodisplasia pulmonar grave. El NOi se indicó como rescate. Las dosis de inicio y mantenimiento fueron < 20 ppm, y el NOi se suspendió con dosis de 4 ppm (± 1 ppm), sin efecto de rebote.

La SO2 aumentó luego de 6 horas de terapia en 2 de los 3 casos. La presión media en la vía aérea y la FiO2 en un paciente descendieron a las 24 horas del inicio del NOi; en los 2 restantes no hubo variaciones; 1 de ellos falleció por la evolución de su enfermedad subyacente. Tampoco presentaron complicaciones del tratamiento con NOi.

Modelo animal

La acidosis metabólica determinó un aumento de la PAP, que se hizo superior a la PAS con disminución «en espejo» de la saturación. Con la administración de NOi (a 10 ppm) se observó un descenso de la PAP por debajo de los valores iniciales y aumento en la SO2, sin cambios en la PAS. La supresión del NOi se acompañó por un nuevo aumento de la PAP.

Discusión

El síndrome de aspiración de líquido amniótico meconial fue la causa principal de ingreso al tratamiento con NOi, al igual que lo informado en la bibliografía. La utilización de NOi en RN > 35 semanas ha sido aprobada por la Academia Americana de Pediatría. En los niños de menor EG, su uso está en revisión, por el riesgo de complicaciones en esta población susceptible. En el presente trabajo se utilizó en casos de gravedad extrema.

La sospecha clínica de HP en un paciente grave en ocasiones es tardía, por lo que en el 50% de estos niños no se esperó su confirmación diagnóstica por ecocardiograma, y se sospechó la HP por el aumento de la demanda de O2 y del trabajo respiratorio. Antes de la administración de NOi y como coadyuvante al soporte ventilatorio, se administró surfactante intratraqueal de rescate en el 30% de los casos.

La dosis de NOi fue inferior a 20 ppm en el 61% de los pacientes y alcanzó 40 ppm durante períodos breves. Se utilizó la menor dosis posible para evitar efectos secundarios graves, teniendo en cuenta que el efecto se logra aun con dosis muy bajas. Su suspensión brusca puede originar vasoconstricción pulmonar grave. En la bibliografía se recomienda el uso de sildenafil para evitar este fenómeno. En estos pacientes se redujo gradualmente la dosis de NOi y permanecieron durante 30 minutos con dosis mínimas de 1 ppm sin necesidad de aumentar la FiO2 o desde 5 ppm con aumento de la FiO2 a 0.40 para evitar la hipoxemia. Si bien los resultados mostraron una mejoría clara de la SO2 a las 6 horas del inicio del NOi, un 30% de los pacientes no responden; en ellos se recomiendan tratamientos alternativos (sildenafil o prostaciclinas).

En el modelo animal se observó que el NOi descendió rápidamente la PAP en acidosis metabólica, a concentraciones muy bajas, con duración del efecto mientras se administró y efecto de rebote con la suspensión.

El tratamiento de la HP debe incluir medidas para descender la PAP manteniendo la PAS buscando revertir o limitar el cortocircuito de derecha a izquierda. Es fundamental lograr un buen relleno vascular.

La utilización de sedación y analgesia se basa en la necesidad de disminuir los estímulos que aumenten la PAP y de adaptar al paciente a la ARM; los relajantes musculares mejorarían la oxigenación con mayor distensibilidad pulmonar y reducción del consumo de O2. En esta serie, 50% de los pacientes no requirió relajantes musculares.

Si bien no hubo efectos adversos con la terapia con NOi, la posibilidad de daño celular pulmonar puede llevar al fracaso del tratamiento vasodilatador y a secuelas pulmonares a largo plazo.

La mortalidad fue del 23%; falleció un paciente portador de hernia diafragmática con hipoplasia pulmonar, una de las causas que menos responden a la terapia con NOi. Aun en los pacientes que fallecieron se observó un aumento de la SO2.

En los RN con gravedad extrema el objetivo del tratamiento es la optimización de la relación ventilación-perfusión, con disminución del cortocircuito intrapulmonar. En este grupo reducido de pacientes el tratamiento con NOi se asoció con mejoría de la SO2 en 2 de ellos y disminución de los parámetros ventilatorios en 1.

Conclusión

El tratamiento con NOi de los niños con HP o con hipoxemia refractaria permitió una mejoría significativa y sostenida de la SO2, con dosis bajas, y sin efectos adversos, con hemodinamia estable. Su suspensión no provocó reacciones secundarias. Luego de la mejoría inicial fue posible retirar la ventilación mecánica y el O2. Cabe destacar la brevedad del requerimiento de NOi, ARM y O2, a pesar de lo cual la mortalidad fue del 23%. El uso del NOi en los niños con extrema gravedad se asoció con mejoría de la SO2 sin efectos adversos, con supervivencia en dos tercios de los pacientes.

El modelo experimental mostró la rapidez de acción del NOi aun en el caso de acidosis metabólica.

Los autores plantean la necesidad de realizar protocolos para el uso del NOi teniendo en cuenta su alto costo y para establecer un seguimiento a largo plazo en grupos de riesgo por la posibilidad de secuelas pulmonares y neurológicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología