El Tratamiento de la Neumonía Extrahospitalaria por Neumococo Resistente a Beta Lactámicos in Vitro

• AUTOR : Falagas ME, Siempos II, Bliziotis IA y Panos GZ
• TITULO ORIGINAL : Impact of Initial Discordant Treatment with Beta-Lactam Antibiotics on Clinical Outcomes in Adults with Pneumococcal Pneumonia: A Systematic Review
• CITA : Mayo Clinic Proceedings 81(12):1567-1574, Dic 2006
• MICRO : El tratamiento inicial de la neumonía por neumococo con beta lactámicos, a los que el microorganismo es resistente in vitro, no se asocia con mayor mortalidad o mayor índice de fracaso terapéutico o bacteriológico.

Introducción

La neumonía extrahospitalaria es causada esencialmente por Streptococcus pneumoniae; a pesar de la introducción de mejores antibióticos, la morbilidad y la mortalidad asociadas con la neumonía no se modificaron considerablemente en los últimos años. Por su parte, cada vez se reconocen más casos atribuibles a patógenos con resistencia a los antibióticos comunes, un fenómeno que motivó cambios en el tratamiento empírico de las infecciones por neumococo. Varios grupos encontraron que la aparición de resistencia se asoció con mayor gravedad de los casos de meningitis por neumococo. Aun así, todavía no se definieron con precisión las consecuencias clínicas de este fenómeno bacteriológico. Además, los trabajos encontraron resultados contradictorios en asociación con el tratamiento discordante (TD, utilización de antibióticos frente a los cuales los gérmenes presentan resistencia in vitro) y la evolución de la neumonía por neumococo. Por ejemplo, algunas investigaciones no hallaron mayor mortalidad en pacientes con TD empírico, mientras que otros estudios mostraron que el TD es un factor independiente de riesgo de mayor mortalidad. Quizá los resultados dispares obedezcan, al menos en parte, a la inclusión de escaso número de sujetos, de pacientes con septicemia o sin ella y a la clasificación de la gravedad de la patología. En esta oportunidad, los autores analizaron sistemáticamente este punto conflictivo a partir de la revisión de trabajos prospectivos que evaluaron el efecto del TD con antibióticos beta lactámicos sobre la evolución de la neumonía por neumococo (NN).

Métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed desde 1950 a 2005. Los estudios incluidos debían aportar información sobre la eficacia del tratamiento concordante (TC, eficaz in vitro) sólo con beta lactámicos en comparación con el TD (ineficaz in vitro) con el mismo beta lactámico. Sólo se analizaron los trabajos que abarcaron sujetos adultos.

Se evaluaron los siguientes parámetros: población analizada, número de pacientes con confirmación microbiológica de NN, dosis y duración del tratamiento con beta lactámicos, gravedad de la patología en el momento de la internación, mortalidad e índice de curación clínica y bacteriológica.

Se determinó la calidad de los trabajos clínicos controlados con una escala de 1 a 5 puntos en función del tipo ciego, la forma de aleatorización y los datos sobre los pacientes que interrumpieron el estudio, entre otros criterios de evaluación. El puntaje máximo fue de 5; un puntaje superior a 2 indicó buena calidad del trabajo.

En esta revisión sistemática, el parámetro principal de análisis fue la mortalidad por cualquier causa en pacientes que recibieron TC o TD. Además, se tuvieron en cuenta la eficacia clínica y la erradicación bacteriológica. La eficacia clínica fue definida como la mejoría o la resolución de los signos y síntomas de la NN, sin necesidad de indicar otro tratamiento antibacteriano. La erradicación bacteriológica se estableció como la ausencia de todos los patógenos aislados inicialmente o en presencia de erradicación clínica, aunque no se dispusiera de una muestra para análisis.

La neumonía se diagnosticó según criterios clínicos, de laboratorio, radiológicos y microbiológicos. Sólo fueron incluidos pacientes con neumonía y confirmación bacteriológica de infección por S. pnemoniae en sangre, esputo o en muestras respiratorias obtenidas con métodos invasivos (aspiración transtorácica, cepillado por broncoscopia o punción pleural). Se aplicó el Pneumonia Severity Index propuesto por Fine y colaboradores. El modelo permite clasificar el riesgo de mortalidad en pacientes con neumonía extrahospitalaria en 5 categorías: clase I (riesgo bajo) a clase V (riesgo más alto). Se considera que los sujetos con neumonía clase IV y clase V presentan enfermedad grave. La susceptibilidad a beta lactámicos se determinó según las pautas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) de 2002. Se consideraron cepas susceptibles cuando la concentración inhibitoria máxima (CIM) fue igual o inferior de 0.06 µg/ml para penicilina, 2 µg/ml para amoxicilina y de 1 µg/ml para ceftriaxona. Se consideró resistencia intermedia con CIM de 0.12 a 1 µg/ml para penicilina, de 2 a 4 µg/ml para amoxicilina y de 1 a 2 µg/ml para ceftriaxona. Las cepas fueron altamente resistentes cuando la CIM fue de 2 µg/ml o más alta, de 8 µg/ml y de 4 µg/ml, respectivamente. La terapia antibacteriana inicial fue la que se administró antes de tener los resultados de bacteriología y antes de que pasaran 48 horas. El tratamiento fue concordante cuando el neumococo aislado fue completamente susceptible al antibiótico beta lactámico administrado, y discordante cuando se detectó resistencia del microorganismo en las pruebas de susceptibilidad in vitro.

Resultados

La búsqueda inicial identificó 1 755 trabajos, la mayoría de los cuales no se consideró apto para la presente revisión por aspectos metodológicos (diseño retrospectivo), por el tipo de infección (sinusitis o meningitis), por la población evaluada (con inclusión de niños) o por lo antibióticos estudiados (quinolonas o macrólidos). La revisión se basó en el análisis de 6 estudios prospectivos. El puntaje promedio en la escala de calidad fue de 3.5. Los antibióticos utilizados fueron amoxicilina más ácido clavulánico, penicilina, cefuroxima, ceftriaxona y cefotaxima.

En relación con la mortalidad, no se registraron diferencias significativas en los pacientes con NN que recibieron TC o TD (19% y 21%, respectivamente; p = 0.66; datos combinados de los 6 estudios). La risk difference (RD) global tampoco difirió entre ambos grupos (RD de -0.05, datos de 5 trabajos); sin embargo, añaden los autores, los datos fueron insuficientes para calcular el odds ratio (OR) global.

Dos subanálisis separados que combinaron la información brindada por 5 estudios, en los que se agregaron los pacientes con NN por gérmenes con resistencia intermedia a cada uno de los grupos, tampoco revelaron diferencias sustanciales. La RD respectiva tampoco fue estadísticamente distinta.

Al igual que en el análisis de mortalidad, no se encontraron diferencias sustanciales en el índice de eficacia clínica entre los sujetos que recibieron TC o TD (88% y 83%, respectivamente; p = 0.57; OR: 2.57; RD: 0.07; datos de 3 estudios). No se observaron discrepancias cuando se consideraron los pacientes que presentaron NN por un microorganismo con resistencia intermedia en el grupo de participantes con TC o TD. En ninguno de los análisis se observó una diferencia significativa en la RD (en el análisis principal, RD: 0.07 y en los 2 subanálisis, RD: 0.08 y 0.04, respectivamente).

Dos estudios brindaron información acerca de la erradicación bacteriológica; no se observaron diferencias sustanciales en términos de eficacia microbiológica entre los pacientes con TC o TD (80% y 100%; p = 0.99 y RD: -0.18).

Discusión

La evolución de pacientes con NN que reciben TD es un tema de discusión. Esta revisión, en la que se utilizaron datos de estudios prospectivos, incluso trabajos clínicos controlados, no mostró diferencias significativas en la evolución de los participantes que recibieron TC o TD en términos de mortalidad, eficacia clínica y microbiológica.

Los resultados de investigaciones anteriores fueron dispares, tal vez por diferencias metodológicas. Un análisis mostró mayor mortalidad entre los pacientes que recibieron TD, mientras que en otra investigación se observó que la mortalidad no difería sustancialmente entre ambos grupos. Lo mismo sucedió en estudios que evaluaron pacientes con septicemia o sin ella. Aunque algunos no hallaron diferencias sustanciales, una investigación reveló que los pacientes con TD tuvieron una mortalidad sustancialmente mayor. Los estudios también difirieron en el antibiótico incluido en el TD y este fenómeno explicaría algunas de las contradicciones. Los autores agregan que el TD puede tener una influencia importante sobre otros parámetros de evolución; por ejemplo, la duración de los síntomas y el índice de complicaciones supurativas como empiema y endocarditis. En este sentido, los trabajos también brindaron resultados contradictorios.

Diversos estudios de farmacodinámica y farmacocinética demostraron la eficacia de los antibióticos beta lactámicos contra cepas de neumococo no susceptibles. En estos trabajos se observó que el tiempo durante el cual la concentración sérica o tisular del antibiótico supera la CIM es un factor farmacodinámico que se correlaciona con la eficacia de los antibacterianos contra cepas de S. pneumoniae; las concentraciones en el parénquima pulmonar son semejantes a las que se registran en sangre. En estos casos, la erradicación bacteriana se produciría porque existe tiempo suficiente por encima de la CIM de gérmenes resistentes o con resistencia intermedia.

Por su parte, la erradicación bacteriológica se asociaría con mejor evolución clínica y con menor índice de recidiva. Además, podría contribuir en la prevención de aparición y diseminación de gérmenes resistentes. En 2000, un grupo sugirió que se modificara la CIM a 1 a 2 µg/ml para considerar resistencia intermedia; asimismo, sólo deberían considerarse cepas completamente resistentes, a aquellas con una CIM de 4 µg/ml o más. Sin embargo, hasta la fecha, el CLSI no modificó las recomendaciones vigentes en este sentido. Además, añaden los autores, la definición de TD no es igual en todos los estudios.

La presente investigación presentó varias limitaciones: por ejemplo, sólo abarcó un número reducido de estudios con diferentes poblaciones, fundamentalmente en términos de gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La edad avanzada y la presencia de comorbilidades son factores independientes de riesgo de evolución desfavorable. Además, la presente revisión sólo incluyó pacientes adultos; sin embargo, en teoría, los niños están más expuestos a recibir TD, dado que las cepas de S. pneumoniae que se obtienen de este grupo de edad con mayor frecuencia son resistentes. En tercer lugar, se observó una variabilidad sustancial en relación con la conducta adoptada en casos de TD y 2 estudios no revelaron indicios de que la infección fuese atribuible a un único germen. La consideración de estos casos podría complicar la interpretación de los resultados; a su vez, las infecciones multibacterianas se acompañan de un pronóstico más desfavorable. Por último, el hecho de considerar los microorganismos observados en el esputo merece consideraciones especiales: por ejemplo, en un trabajo se verificó que el esputo puede no reflejar la causa de la infección. Asimismo, el tracto respiratorio superior puede estar colonizado por múltiples microorganismos, una situación que complica la identificación precisa del agente causal. No obstante, añaden los autores, en la presente revisión sólo se incluyeron trabajos que consideraron el esputo obtenido del tracto respiratorio inferior (más de 25 neutrófilos y menos de 10 células epiteliales por campo microscópico a bajo aumento. Tampoco se pudieron evaluar los resultados en función de la dosis y del esquema de tratamiento. A pesar de las limitaciones mencionadas, los resultados sugieren que el TD en pacientes con NN no se acompaña de mayor mortalidad o de menor índice de eficacia bacteriológica o clínica. Si bien los hallazgos son muy importantes desde el punto de vista clínico, todavía se requiere más investigación para modificar las pautas vigentes de terapia en las infecciones neumocócicas, concluyen los autores.

 

Especialidad: Bibliografía - Infectología