El Tratamiento de la Toxicidad Gastrointestinal Inducida por AINE

• AUTOR: Lazzaroni M, Bianchi Porro G
• TITULO ORIGINAL: Management of NSAID-Induced Gastrointestinal Toxicity: Focus on Proton Pump Inhibitors
• CITA: Drugs 69(1):51-69, 2009
• MICRO: Los inhibidores de la bomba de protones son los fármacos de elección para la prevención y el tratamiento de la toxicidad gastrointestinal asociada con el uso de antiinflamatorios no esteroides.

Introducción

Aun cuando los efectos adversos aparecen poco frecuentemente, el uso generalizado de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) ha determinado que un gran número de individuos experimenten complicaciones gastrointestinales (GI) de importancia. Los autores informan que entre el 10% y el 20% de los consumidores de AINE refieren síntomas dispépticos y que del 5% al 15% de los enfermos con artritis reumatoide (AR) interrumpen su tratamiento por tal motivo. Agregan, que la prevalencia de úlcera péptica (UP) entre los que reciben AINE es del 10% al 30%, lo cual supera en 10 a 30 veces lo que se observa en la población general.

En un metanálisis de los estudios que compararon a los pacientes con AR tratados con AINE con los asignados a placebo, los odds ratio (OR) de sufrir una complicación GI fue de 5.36 en 16 ensayos clínicos controlados que incluyeron a 4 431 individuos y de 2.7 en 9 estudios de cohortes que comprendieron más de 750 000 personas-año de exposición.

La mortalidad de los enfermos hospitalizados por dichas complicaciones ronda el 5% al 10%, con una tasa anual de mortalidad del 0.08%.

Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (coxibs) ocasionan complicaciones GI con menor frecuencia que los AINE tradicionales. Sin embargo, advierten que el uso concomitante de aspirina reduce la «seguridad» de los coxibs. Además, al considerarse la reducción del riesgo GI causado por estas drogas respecto del producido por los AINE, deberá también tomarse en cuenta el incremento del riesgo cardiovascular (CV) inducido por los coxibs.

Enfatizan que no todos los pacientes tienen el mismo riesgo de sufrir efectos adversos GI. Los individuos con mayor probabilidad de padecerlos son aquellos con antecedentes de UP complicada o no, edad avanzada, uso concomitante de otro AINE, de dosis bajas de aspirina, de corticoides o de anticoagulantes y los que presentan enfermedad CV grave. En esta reseña se analizan las estrategias para evitar los efectos adversos GI asociados con los AINE, especialmente el uso de los inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Estrategias para evitar los eventos adversos relacionados con los AINE

Los autores señalan que un recurso obvio para evitar la toxicidad GI inducida por AINE es su suspensión o la reducción de la dosis de estos.

En un estudio canadiense se vio que en un 41% de las consultas, los AINE eran prescritos en forma innecesaria. Las normas del American College of Rheumatology recomiendan el uso inicial de paracetamol en los pacientes con artrosis. Sin embargo, para los enfermos con AR las mismas directrices establecen que un tratamiento de prueba con AINE es esencial para el enfoque inicial de la enfermedad.

Las 3 estrategias recomendadas actualmente para los pacientes con factores de riesgo GI son: usar un coxib en lugar de un AINE no selectivo, uso combinado del AINE con un IBP o misoprostol, uso combinado de un coxib con un IBP.

En cada individuo, destacan los autores, la estrategia adecuada debe tener en cuenta tanto el riesgo GI como el riesgo CV.

Papel de los IBP en los pacientes que reciben AINE. ¿Cuál es el fundamento?

Secreción ácida

Se ha demostrado que la acidez intragástrica tiene influencia sobre la gravedad del daño mucoso gastroduodenal inducido por AINE. Además, la depleción de prostaglandinas generada por dichos fármacos lleva a un incremento de la síntesis de ácido.

Se comprobó que la agregación plaquetaria y la coagulación plasmática son prácticamente suprimidas cuando el pH es inferior a 5.4.

La información más convincente a favor de que la disminución del pH intragástrico es un factor esencial para la aparición de daño por AINE, proviene de los estudios clínicos que demuestran que los fármacos supresores de ácido son efectivos tanto para la prevención como para el tratamiento de dicho daño. Los IBP son las drogas de elección ya que actúan sobre la vía final común de la secreción de ácido.

Efecto citoprotector

Los IBP pueden, además, activar los mecanismos protectores en forma independiente de la reducción de la acidez gástrica. En estudios experimentales se ha visto que el omeprazol y el lansoprazol disminuyen el estrés oxidativo de la mucosa. En ensayos experimentales realizados en animales y en seres humanos se observó que el rabeprazol puede incrementar la producción basal gástrica de moco y de mucina, y también tras la administración de naproxeno.

Fase de curación

Dispepsia

Los síntomas dispépticos -pirosis, anorexia, dolor y distensión abdominal- se presentan en el 5% al 20% de los pacientes que reciben AINE. Su correlación con la aparición de úlceras, advierten los autores, es escasa y no se ha demostrado que constituyan un factor de riesgo.

Sin embargo, hacen notar que los síntomas GI asociados con los de la enfermedad de base determinan una disminución de la calidad de vida de los sujetos que consumen AINE, hecho que a menudo resulta en la reducción de las dosis o el abandono del tratamiento. El agregado de cimetidina, ranitidina, famotidina, IBP o misoprostol ha probado ser de utilidad para aliviar dichos síntomas.

En 2 estudios multicéntricos, a doble ciego y de igual diseño (NASA 1 [Nexium Anti-Inflammatory Symptom Amelioration] y SPACE 1 [Symptom Prevention for NSAID Ulcers and Symptoms]), se evaluaron 608 y 556 consumidores crónicos de AINE libres de UP, esofagitis erosiva y Helicobacter pylori, a quienes se administró una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de esomeprazol o placebo por 4 semanas. Los pacientes que recibieron el IBP tuvieron una mejoría significativa de los síntomas en comparación con el placebo.

Lesiones mucosas

Todas las drogas antisecretoras tradicionales son eficaces para la curación de las lesiones mucosas inducidas por AINE. La tasa de curación de las lesiones gástricas es del 60% al 65% para la cimetidina, del 89% al 95% para la famotidina y del 95% al 100% para la ranitidina. El omeprazol, evaluado en una población de 541 pacientes, ha resultado sustancialmente más efectivo para la curación de las úlceras que la ranitidina. Resultados similares se obtuvieron con el lansoprazol. En cambio, señalan los autores, en el estudio OMNIUM (Omeprazol versus Misoprostol for NSAID Induced Ulcer Management) no se encontraron diferencias cuando se comparó el omeprazol con el misoprostol.

Por otra parte, con la administración de 40 mg/día de pantoprazol se observó la curación más rápida de las úlceras producidas por AINE comparado con 20 mg/día de omeprazol u 800 microg/día de misoprostol, aunque, en todos los casos, las úlceras estuvieron cicatrizadas a las 8 semanas.

Fase de prevención

Estudios a corto plazo (hasta 1 mes)

En varios estudios a corto plazo se investigó la capacidad de los IBP para evitar el daño agudo por AINE en los seres humanos. En todos ellos se demostró la acción protectora del omeprazol o lansoprazol cuando se administran en forma simultánea con los AINE.

También, se comparó la administración de IBP con la erradicación de H. pylori en pacientes mayores de 60 años consumidores de AINE y con antecedentes de UP. En un ensayo aleatorizado, luego de una endoscopia basal los pacientes fueron seleccionados para recibir tratamiento de erradicación por 1 semana más placebo por 3 semanas o 40 mg/día de pantoprazol por 4 semanas. Los individuos del primer grupo tuvieron una incidencia significativamente mayor de lesiones gastroduodenales graves que los del segundo grupo (29% frente al 9%; p < 0.05).

En otro estudio con diseño de casos y controles efectuado en 325 pacientes ancianos que recibían AINE o aspirina, el riesgo de presentar UP en la fase aguda se redujo en un 36.6% por la administración conjunta de un IBP.

Estudios a largo plazo

IBP frente a placebo

Hasta la actualidad, reseñan los autores, se han publicado 5 estudios controlados y 1 ensayo de casos y controles que compararon el tratamiento con IBP por más de 3 meses con placebo. Los 2 trabajos con mayor número de pacientes concluyeron que la administración de 20 mg/día de omeprazol asociado con el AINE logró una reducción de las úlceras gástricas y duodenales de más del 70%.

En otros 2 trabajos multicéntricos (VENUS [Verification of Esomeprazole for NSAID Ulcers and Symptoms] y PLUTO [Prevention of Latent Ulceration Treatment Options]) se evaluó la efectividad del esomeprazol en 844 y 585 pacientes, respectivamente, frente a placebo. En el primero, el 20.4% de los sujetos que recibieron placebo por 6 meses presentaron UP, comparados con el 5.3% de los tratados con 20 mg/día de esomeprazol (p < 0.001) y el 4.7% de los que recibieron 40 mg/día de esomeprazol (p < 0.0001). Para el estudio PLUTO, los porcentajes respectivos fueron 12.3%, 5.2% (p = 0.018) y 4.4% (p = 0.007). Las observaciones resultaron similares para los consumidores de AINE y de coxibs.

IBP frente a antagonistas del receptor de la histamina H₂

El estudio ASTRONAUT (Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment), incluyó a pacientes consumidores de AINE que presentaron UP o más de 10 erosiones gástricas o duodenales. Los enfermos recibieron tratamiento con intención curativa con omeprazol o con ranitidina. Aquellos cuyas lesiones curaron fueron seleccionados al azar para recibir 20 mg/día de omeprazol o 150 mg de ranitidina 2 veces al día por 6 meses. El omeprazol tuvo una efectividad del 94% para mantener a los pacientes libres de lesiones respecto del 79.5% obtenido por la ranitidina.

IBP frente a misoprostol

En el ensayo OMNIUM, con diseño similar al ASTRONAUT, se comparó el omeprazol con el misoprostol en la fase de curación e incluyó un grupo asignado a placebo en la fase de mantenimiento. La tasa de recurrencia de UP fue del 15% en quienes recibieron el IBP, del 21% en los tratados con misoprostol y del 44.5% en los del grupo control.

Los autores señalan que el misoprostol resultó más efectivo para prevenir la aparición de úlceras gástricas, mientras que el omeprazol lo fue para evitar las úlceras duodenales. El misoprostol produjo más efectos adversos (la diarrea fue el referido con más frecuencia) y su uso fue interrumpido por más casos que con el omeprazol.

Los expertos refieren que se observaron resultados similares al compararse 20 mg/día de pantoprazol con 200 microg de misoprostol 2 veces al día en 515 pacientes con AR tratados con AINE por 6 meses.

En cambio, en un trabajo el lansoprazol (15 y 30 mg/día) resultó menos efectivo que el misoprostol (200 microg 4 veces al día) en consumidores crónicos de AINE con antecedente de UP. Sin embargo, una cantidad inaceptable de pacientes a quienes se había indicado misoprostol abandonaron el tratamiento por la aparición de efectos adversos, por lo cual no hubo una ventaja terapéutica.

Complicaciones gastrointestinales altas

La mayoría de los estudios que tienen como objetivo evaluar la prevención de los efectos adversos GI de los AINE con los IBP son de carácter endoscópico y proveen poca información clínica.

Un metanálisis reciente de los ensayos clínicos publicados, da cuenta que los IBP son efectivos para reducir las UP sintomáticas pero no para disminuir el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA).

Estudios de intervención

En una población de pacientes con antecedentes de HDA e infección por H. pylori que recibían aspirina a dosis bajas o AINE, se evaluó cuál de las estrategias resultaba más efectiva para disminuir el resangrado: el tratamiento de erradicación o la administración de omeprazol. Entre los consumidores de aspirina, la probabilidad de reiteración de la HDA en un período de 6 meses fue del 1.9% para los que recibieron el primer esquema y del 0.9% para los tratados con el IBP (diferencia no significativa). Entre los consumidores de AINE, la probabilidad de resangrado fue del 18.8% para los primeros y del 4.4% para los que recibieron omeprazol (p = 0.005).

En dos estudios aleatorizados llevados a cabo en pacientes con AR con necesidad de consumir antiinflamatorios y antecedente de HDA por UP, se comparó la utilización de 200 o 400 mg/día de celecoxib con 150 mg/día de diclofenac asociado con 20 mg/día de omeprazol o 750 mg/día de naproxeno más 30 mg/día de lansoprazol para la prevención del sangrado GI. En el 4.9% de los tratados con celecoxib y en el 6.4% de los que recibieron diclofenac más omeprazol se verificó la reiteración de la HDA. Lo mismo ocurrió en el 3.7% de los tratados con celecoxib respecto del 6.3% de los que recibieron naproxeno más lansoprazol. Los autores consideran que estos datos demuestran que las dos estrategias proveen una protección gástrica similar en los pacientes de alto riesgo, aunque ninguna de ellas es infalible.

En otro ensayo efectuado en Hong Kong, se comparó la eficacia del celecoxib solo o en combinación con esomeprazol para evitar el resangrado. Con el esquema combinado la incidencia de reiteración de la HDA a los 13 meses fue del 0% respecto del 8.9% con el celecoxib solamente.

Estudio epidemiológicos

En un ensayo de cohortes que incluyó a 952 casos en tratamiento de mantenimiento con bloqueantes H₂ o con IBP luego de un episodio de HDA, el riesgo de reiteración de la hemorragia fue inferior en los que recibieron el IBP.

Otro estudio español evaluó a 247 pacientes de alto riesgo, con antecedente de HDA por UP, que tenían indicación de tratamiento a largo plazo con aspirina a dosis bajas o con AINE y que recibieron omeprazol en forma conjunta. El 1.2% de los que tomaron aspirina reiteraron la HDA y el 0.8% de los tratados con AINE tuvieron una hemorragia digestiva baja.

En otra investigación de cohortes canadiense, de carácter retrospectivo, se llegó a la conclusión de que el celecoxib es tan seguro como la asociación de un AINE con un IBP. En ese estudio, el agregado de un IBP a la terapia con celecoxib fue significativamente superior en los enfermos mayores de 75 años.

En un trabajo con diseño de casos y controles que incluyó a 2 777 pacientes con HDA confirmada por endoscopia y a 5 532 controles, se comprobó que el uso de IBP, bloqueantes H₂ y nitratos redujo sustancialmente el riesgo de HDA, en los consumidores tanto de AINE como de aspirina.

Por último, otro estudio canadiense de tipo casos y controles, mostró que todas las estrategias que habitualmente se recomiendan como gastroprotectoras -incluidos los IBP asociados con AINE, los AINE con misoprostol a dosis bajas, los AINE con misoprostol a dosis bajas más un IBP y los coxibs en forma independiente o asociados con un IBP- resultan en una reducción significativa del riesgo de complicaciones GI y de UP.

Discusión

Los autores afirman que, sobre la base de los datos existentes, se llegó por consenso a establecer normas para el tratamiento curativo y para la prevención de la recurrencia de las úlceras en los pacientes que reciben tanto AINE convencionales como coxibs. Los IBP son los fármacos de elección en ese contexto y deben administrarse a los sujetos con mayor riesgo de padecer complicaciones GI: los que presentan antecedentes de UP, los ancianos, los que reciben tratamiento concomitante con corticoides o anticoagulantes y los que tienen enfermedad CV.

Aclaran que los hallazgos de los ensayos clínicos no han demostrado diferencias entre los distintos IBP. Tanto los estudios de intervención como los epidemiológicos, sugieren que la asociación de un IBP con los AINE tiene una eficacia similar a la administración de los coxibs. Sin embargo, ninguna de las dos estrategias es absolutamente segura en los pacientes con múltiples factores de riesgo.

En relación con el papel que juega la infección por H. pylori en los individuos consumidores de AINE, los expertos explican que los sujetos con antecedentes de UP vinculada con H. pylori tienen un riesgo alto de recurrencia. Sería lógico suponer que aquellos consumidores de AINE con dicho historial tendrían mayor probabilidad de sufrir complicaciones GI y sería imposible discernir el factor causal de éstas. Informan que algunos estudios mostraron que la erradicación de H. pylori llevó a la disminución de la eficacia antisecretora de los IBP, lo cual dependería de la distribución de la gastritis. Este efecto sería mínimo en los casos de gastritis antral en los que la secreción gástrica no se ve afectada, y mayor en los casos de gastritis corporal en los que la infección puede generar incluso atrofia.

Por último, los investigadores enfatizan que para que los IBP resulten efectivos es necesario que el 80% de la droga indicada sea recibida, de lo contrario, aseguran, la probabilidad de complicaciones GI entre los consumidores de AINE con factores de riesgo se cuadruplica.

Conclusiones

En los pacientes que reciben AINE, la prevención y el tratamiento de las complicaciones GI eventuales deben ser adecuados a cada caso, tomando en cuenta los factores de riesgo GI y CV.

En los casos sin riesgo CV pero con riesgo GI deberá elegirse entre combinar un IBP con el AINE o administrar un coxib. En pacientes con varios factores de riesgo o antecedentes de HDA o en mayores de 75 años, posiblemente la mejor elección sea un coxib asociado con un IBP.

Es importante tener en cuenta que el uso de aspirina, generalmente necesario en los enfermos añosos, con mayor riesgo CV, puede anular el efecto beneficioso de los coxib. Esos sujetos deberán ser tratados con un IBP en asociación con el AINE.

Finalmente, los autores enfatizan que los coxib deberían evitarse en los pacientes con riesgo CV alto.

Especialidad: Bibliografía