El Tratamiento de los Pacientes Bipolares que Presentan Episodios Mixtos Supone un Desafío

• AUTOR : Fountoulakis K, Kontis D, Yatham L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Mixed Bipolar States
• CITA : International Journal of Neuropsychopharmacology (IJNP) 1-12, Ene 2012
• MICRO : Los episodios bipolares mixtos suponen un desafío diagnóstico y terapéutico y se asocian con evolución clínica desfavorable; no obstante, no se cuenta con información suficiente sobre el tratamiento farmacológico más apropiado para los pacientes que los presentan.

Introducción y objetivos

Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes con trastorno bipolar presenta episodios mixtos. Estos episodios se caracterizan por la presencia simultánea de síntomas depresivos y maníacos. En general, los cuadros mixtos suponen un desafío diagnóstico y terapéutico y se asocian con evolución desfavorable. No obstante, no se cuenta con información suficiente sobre el tratamiento farmacológico más apropiado para los pacientes que los presentan.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la respuesta al tratamiento farmacológico de los pacientes con estados bipolares mixtos. Con este fin se llevó a cabo una búsqueda de estudios en la base de datos Medline.

Resultados

Se incluyó la información obtenida en 32 estudios aleatorizados y controlados sobre el tratamiento de los pacientes con estados bipolares mixtos. Estos estados se definieron ante el cumplimiento de los criterios de episodio maníaco y depresivo mayor incluidos en la tercera o cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-III o DSM-IV). También se incluyeron estudios realizados en pacientes maníacos con síntomas depresivos en ausencia de cumplimiento de los criterios para el diagnóstico de depresión mayor. Finalmente, se incluyó la información obtenida en pacientes con depresión mayor y síntomas maníacos que no reunieron los criterios para el diagnóstico de episodio maníaco.

Tratamiento agudo de los pacientes con episodios bipolares mixtos

Monoterapia antipsicótica. La monoterapia antipsicótica con aripiprazol en pacientes hospitalizados con episodios mixtos se asoció con un nivel significativo de eficacia en comparación con la administración de placebo. Esta superioridad tuvo lugar al considerar los síntomas maníacos y depresivos y se evaluó mediante la Young Mania Rating Scale (YMRS) y la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Los índices de respuesta y remisión fueron significativamente superiores ante la administración de aripiprazol.

El empleo de asenapina resultó más eficaz que el placebo para disminuir los síntomas maníacos en pacientes con episodios mixtos y tuvo una eficacia similar en comparación con la olanzapina.

La olanzapina resultó superior en comparación con el placebo en pacientes con episodios maníacos o mixtos agudos. Si bien no se observaron diferencias significativas de respuesta al tratamiento entre los pacientes con episodios maníacos o mixtos, estos últimos presentaron menor nivel de mejoría sintomática. Otros autores informaron que la administración de olanzapina se asoció con mejoría de magnitud similar entre los pacientes con manía pura o mixta al considerar el resultado de las escalas YMRS y HAMD. También se informó que la mejoría del resultado de la HAMD ante la administración de olanzapina es superior en presencia de disforia. La administración de olanzapina se asoció con una mejoría significativa del puntaje de la Positive and Negative Syndrome Scale correspondiente a los síntomas cognitivos en pacientes con episodios mixtos. Finalmente, no se observó un empeoramiento de los síntomas depresivos ante la administración de olanzapina.

La paliperidona resultó significativamente superior en comparación con el placebo en pacientes con episodios agudos, maníacos o mixtos al evaluar el cambio del puntaje de la YMRS. En cambio, la droga no modificó significativamente la sintomatología depresiva en comparación con el placebo. La administración de paliperidona resultó tan eficaz como el empleo de quetiapina y superior en comparación con el placebo al evaluar el cambio del puntaje de la YMRS en pacientes con episodios maníacos o mixtos. La droga también mejoró significativamente el resultado de la MADRS en comparación con el placebo, aunque la quetiapina fue superior al respecto. La paliperidona no precipitó la aparición de síntomas depresivos.

La administración de risperidona se asoció con la disminución del puntaje de las escalas YMRS y MADRS y con un índice superior de respuesta en comparación con el placebo en pacientes con cuadros maníacos o mixtos. La ziprasidona también resultó más eficaz que el placebo para disminuir los síntomas maníacos en pacientes con episodios maníacos o mixtos ante la aplicación de la Mania Rating Scale. También se halló una mejoría del resultado de la escala Clinical Global Impression (CGI) y de los síntomas depresivos evaluados mediante la HAMD.

Monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo o anticonvulsivantes. La administración de carbamazepina se asoció con la mejoría significativa del puntaje de la YMRS y con un índice de respuesta superior en comparación con el placebo al evaluar los síntomas maníacos en pacientes con episodios maníacos o mixtos. Al evaluar el subgrupo de pacientes con episodios mixtos, el efecto de la droga en comparación con el placebo no fue significativo. Otros autores hallaron que la carbamazepina se asocia con la mejoría significativa del puntaje de las escalas YMRS, HAMD y CGI en comparación con el placebo al ser administrada en pacientes con episodios maníacos o mixtos. También se informó la eficacia de la carbamazepina para disminuir los síntomas depresivos en pacientes con episodios mixtos en comparación con el placebo, aunque esta mejoría podría tener lugar en forma posterior a la mejoría de los síntomas maníacos.

En pacientes con estados mixtos, la administración de litio generó una mejoría sintomática que no estuvo influenciada por la cantidad de episodios maníacos previos. También se halló que los estados mixtos se asocian con una respuesta terapéutica más satisfactoria ante la administración de valproato en comparación con el empleo de litio. Según lo informado en un estudio sobre el empleo de valproato, la mejoría sintomática asociada con su administración no parece diferir en presencia de episodios maníacos o mixtos. En pacientes bipolares con cuadros de depresión mixta, el divalproato provocó una disminución significativamente superior del puntaje de la MADRS en comparación con el placebo.

Tratamiento combinado. En pacientes bipolares que presentaban episodios maníacos o mixtos, el tratamiento combinado con risperidona o haloperidol y un estabilizador del estado de ánimo resultó útil en términos de la disminución del puntaje de la YMRS. La combinación de olanzapina con valproato también se asoció con la mejoría del puntaje de la YMRS en comparación con la monoterapia estabilizadora en pacientes con episodios mixtos. En cambio, la combinación de olanzapina con litio no resultó significativamente superior en comparación con la combinación de placebo y litio. La combinación de olanzapina con un estabilizador del estado de ánimo brindó mejoría significativa del puntaje de la HAMD-21. En pacientes con manía disfórica, esta combinación fue significativamente superior en comparación con la monoterapia estabilizadora.

La superioridad del tratamiento combinado con estabilizadores del estado de ánimo y olanzapina frente a la monoterapia estabilizadora se verificó al analizar la tendencia suicida en pacientes bipolares mixtos. En sujetos bipolares mixtos refractarios al divalproato, el agregado de olanzapina permitió mejorar los síntomas maníacos y depresivos y la respuesta al tratamiento. En este caso, la modificación sintomática luego de 2 días de tratamiento se asoció con la remisión de los síntomas. El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina no resultó significativamente eficaz en comparación con la monoterapia con olanzapina, aunque no aumentó el riesgo de viraje maníaco en pacientes con depresión mixta. Es necesario contar con estudios adicionales sobre la eficacia relativa de la combinación de olanzapina y fluoxetina frente a la monoterapia antipsicótica en pacientes bipolares que presentan episodios mixtos.

Terapia de mantenimiento de los pacientes con episodios bipolares mixtos

Monoterapia antipsicótica. La monoterapia con olanzapina se asoció con un período significativamente más prolongado hasta la aparición de recaídas en comparación con el placebo en pacientes bipolares con episodios índice maníacos o mixtos. No obstante, la eficacia de la olanzapina fue mayor en presencia de episodios índice mixtos. La droga resultó más beneficiosa que el placebo al considerar la incidencia de recaídas sintomáticas y el período transcurrido hasta su aparición. Si bien la olanzapina fue superior en comparación con el placebo en cuanto al período transcurrido hasta la aparición de recaídas maníacas o depresivas, no se observaron diferencias significativas entre la droga y el placebo al considerar las recaídas mixtas.

Monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo. La monoterapia con litio no resultó beneficiosa durante la fase de mantenimiento en pacientes con manía disfórica. No se hallaron diferencias significativas entre los pacientes con un episodio inicial disfórico o eufórico en términos del tiempo transcurrido hasta la aparición de un nuevo episodio de afectación del estado de ánimo. No obstante, los pacientes disfóricos presentaron un índice superior de interrupción temprana debido a intolerancia al tratamiento. La administración de divalproato resultó superior en comparación con el empleo de litio para la terapia de mantenimiento, tanto en pacientes eufóricos como disfóricos, aunque el estudio no fue diseñado para evaluar este aspecto. Es necesario contar con estudios que permitan obtener información concluyente sobre la eficacia del litio o el divalproato para la terapia de mantenimiento de los pacientes con manía disfórica. Finalmente, en un estudio de comparación, el empleo de divalproato se asoció con mayor frecuencia de interrupción temprana debida a intolerancia y no fue más eficaz en comparación con el litio o el placebo para prevenir las recaídas en pacientes con cuadros iniciales disfóricos.

Tratamiento combinado con antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo. De acuerdo con los resultados de un estudio reciente sobre el agregado de quetiapina al tratamiento con litio o divalproato, la quetiapina resultó superior frente al placebo para prevenir las recurrencias maníacas y depresivas en pacientes con episodios índice maníacos, depresivos o mixtos. La disminución del riesgo de recurrencias de episodios maníacos, depresivos o ambos fue del 70%, 74% y 72%, respectivamente. Estos hallazgos se replicaron en un segundo estudio.

Discusión

Los resultados de la presente revisión sistemática brindaron información útil desde el punto de vista clínico. Así, señalan los autores, parece existir una disociación de la respuesta al tratamiento al considerar los componentes maníacos y depresivos de los episodios mixtos. De acuerdo con lo hallado, la administración de antipsicóticos atípicos se asocia con una respuesta antimaníaca superior en comparación con la respuesta antidepresiva. En coincidencia, el tratamiento combinado con olanzapina y valproato y la monoterapia con carbamazepina se asociaron con alivio más temprano de los síntomas maníacos. Dado que la mejoría sintomática temprana es un indicador de remisión posterior, puede sugerirse que la remisión de los síntomas depresivos es más difícil que la remisión de los síntomas maníacos en pacientes bipolares que presentan episodios mixtos. Es importante tener en cuenta que si bien los antipsicóticos atípicos tuvieron un efecto antimaníaco de magnitud superior en comparación con el efecto antidepresivo, su administración no empeoró la sintomatología depresiva en pacientes con episodios mixtos.

El valproato resultó más eficaz en comparación con el litio para el tratamiento de los pacientes con episodios mixtos, lo cual coincide con lo hallado en estudios anteriores. No obstante, es necesario contar con estudios adicionales que permitan obtener conclusiones definitivas sobre la utilidad de los estabilizadores del estado de ánimo para el tratamiento de los pacientes bipolares con episodios mixtos. La administración de litio o divalproato no resultó significativamente útil para prevenir las recurrencias, aunque debe considerarse que los pacientes con episodios mixtos parecen más vulnerables a los efectos adversos de estas drogas en comparación con los pacientes maníacos.

Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer el valor terapéutico de otros antidepresivos y antipsicóticos en pacientes bipolares con episodios mixtos. También sería de utilidad conocer el papel de los antidepresivos para el tratamiento de estos pacientes. La combinación de fluoxetina y olanzapina no resultó superior en comparación con la monoterapia con olanzapina en caso de depresión mixta. En coincidencia, en la actualidad se desaconseja el uso de antidepresivos en pacientes bipolares mixtos, aunque no se cuenta con información suficiente al respecto.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca la posibilidad de que los estudios incluidos se hayan efectuado en un momento en el cual no se tenía en cuenta el término «mixto». En segundo lugar, la metodología aplicada resultó en la exclusión de los estudios abiertos, aunque éstos podrían aportar datos de interés. Finalmente, no se llevó a cabo un metanálisis de la información disponible.

Conclusión

La monoterapia con aripiprazol, olanzapina, paliperidona, risperidona, ziprasidona y valproato y la combinación de olanzapina-litio/valproato resultan útiles en pacientes bipolares que cursan la fase aguda de un episodio mixto. Además, la combinación de quetiapina y un estabilizador del estado de ánimo o la administración de olanzapina resultaron beneficiosas para la prevención de los episodios de afectación del estado de ánimo en pacientes bipolares mixtos. El tratamiento preventivo permitió retrasar la aparición de episodios mixtos con un nivel similar de eficacia en comparación con la prevención de los episodios maníacos o depresivos. Es necesario contar con estudios adicionales sobre la respuesta al tratamiento según el tipo de síntoma considerado y sobre la superioridad del tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina frente a la monoterapia antipsicótica. Se recomienda realizar estudios prospectivos, a doble ciego y controlados en una población numerosa y homogénea de pacientes bipolares con episodios mixtos con el fin de obtener información concluyente sobre su tratamiento farmacológico.

Ref : NEURO, PSIQ, SEROQUEL, ACTINERVAL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría