El Treprostinil por Vía Subcutánea es el Tratamiento de Elección para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Vachiéry J, Naeije R
• TITULO ORIGINAL: Treprostinil for Pulmonary Hypertension
• CITA: Expert Review of Cardiovascular Therapy 2(2):183-191, Feb 2004
• MICRO: El treprostinil es un análogo de la prostaciclina de acción prolongada, de administración subcutánea continua, que mejora el estado clínico, la clase funcional, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de los pacientes con hipertensión pulmonar arterial.

El treprostinil se emplea para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial (HPA), un síndrome que se caracteriza por fatiga, disnea y dolor torácico y que es causado por el aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP), lo que puede provocar insuficiencia ventricular derecha e incluso muerte. El diagnóstico de HPA requiere la cateterización del corazón derecho con presión arterial pulmonar media mayor de 25 mm Hg en reposo y mayor de 30 mm Hg durante el ejercicio, una vez excluidos como causales del cuadro la cardiopatía izquierda, la insuficiencia respiratoria crónica y el embolismo pulmonar. La HPA puede ser absolutamente idiopática, en cuyo caso se la denomina hipertensión pulmonar primaria (HPP). También puede presentarse asociada con numerosas entidades o situaciones; entre ellas, la administración de anorexígenos, infección por VIH, hipertensión portal, colagenopatías y cardiopatías congénitas. En el 6% de los casos es una enfermedad de carácter familiar. Todos los pacientes tienen similares características clínicas, histológicas y de respuesta favorable a las prostaciclinas.

La enfermedad ha sido reclasificada en HPP o idiopática, y aquella en que se identifican entidades patológicas asociadas. Debe ser diferenciada de la hipertensión secundaria a insuficiencia respiratoria o insuficiencia cardíaca izquierda. El tratamiento de estas últimas debe estar dirigido a corregir los gases arteriales y la función del ventrículo izquierdo; en estos casos, las prostaciclinas son ineficaces e incluso perjudiciales. Otro diagnóstico diferencial importante corresponde a la hipertensión pulmonar tromboembólica (HPTE), cuyo tratamiento de referencia es la tromboendarterectomía.

Se estima que la incidencia de HPP es de 1 o 2 casos por millón por año. Se desconoce la incidencia de la HPA, pero podría ser 5 veces mayor, dado que la hipertensión pulmonar afecta al 2-4% de los pacientes con hipertensión portal, al 8-9% de los que padecen colagenopatías, al 0.1-0.6% de los infectados por VIH, y es una complicación frecuente de los cortocircuitos congénitos de izquierda a derecha, tales como los defectos septales o la persistencia del conducto arterioso.

La HPA era una enfermedad mortal hasta los comienzos de la década del noventa; la expectativa de vida media era de 2.5 años. Algunos pacientes respondían a los bloqueantes de los canales de calcio; también se utilizaron terapias con anticoagulantes y cambios del estilo de vida, diuréticos, digitálicos y oxigenoterapia. La administración de epoprosterol comenzó en los años ochenta como tratamiento intermedio antes de un trasplante, con lo que se demostró mejoría del estado funcional y la capacidad de resistencia al ejercicio, especialmente en pacientes con esclerodermia. Luego se extendieron las indicaciones a otros tipos de hipertensión arterial pulmonar y se logró duplicar la expectativa de vida. Las experiencias incluyeron el tratamiento de la HPA asociada con hipertensión portal, cardiopatías congénitas e infección por VIH. Sin embargo, este fármaco debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa debido a su corta vida media, preferiblemente mediante el empleo de catéteres implantables, lo que predispone a infecciones, trombosis, fallas del sistema de infusión, etc. El beraprost por vía oral, la prostaciclina inhalatoria o el treprostinil de administración subcutánea tienen igual efecto terapéutico; estas vías son utilizables debido a que las drogas tienen mayor estabilidad. Asimismo, los resultados con bosentan por vía oral han sido favorables; se trata de un bloqueante dual de los receptores de endotelina, especialmente efectivo en pacientes con hipertensión pulmonar asociada con colagenopatías.

No obstante estos tratamientos, la HPA es todavía incurable. Sólo el 63% de los pacientes tratados con epoprostenol sobrevive 3 años; los efectos secundarios adversos son dolor mandibular, eritema, cefaleas, dolor en el sitio de infusión y calambres abdominales.

Farmacología del treprostinil

El treprostinil es un bencideno tricíclico análogo de la prostaciclina que, como tal, tiene acciones antiplaquetarias y vasodilatadoras. Este fármaco no tiene efectos cardíacos directos, lo que fue demostrado por las mediciones de los índices de contractilidad y por electrocardiograma; tampoco tiene efectos sobre el sistema nervioso autónomo ni sobre la mecánica respiratoria. En cambio, tiende a inhibir la motilidad gastrointestinal y a reducir la secreción gástrica ácida estimulada por la pentagastrina, por lo que presenta propiedades antiulcerosas y protectoras de la mucosa. Entre los efectos adversos se encuentran los calambres abdominales y la diarrea. No se ha registrado toxicidad reproductiva ni consecuencias mutagénicas.

Se absorbe rápidamente y en su totalidad después de la administración subcutánea y su biodisponibilidad es del 100%. La infusión subcutánea continua produce concentraciones plasmáticas estables. La droga se metaboliza en el parénquima hepático; no obstante, se desconoce cuál es la enzima que interviene en este proceso. El 79 % de los metabolitos se excretan por orina; una parte lo hace como droga no modificada, aunque por la misma vía. La depuración decrece un 80% cuando hay insuficiencia hepática. El treprostinil no interfiere con el paracetamol, la warfarina ni la digoxina; y es químicamente estable en agua estéril, solución clorurada o glucosada isotónica, a temperatura ambiente, en cuyo caso el pH es cercano a la neutralidad. Su vida media es de 2 a 4 horas.

Las ventajas sobre el epoprostenol consisten en que esta última droga debe ser suministrada por vía intravenosa, es imprescindible una reconstitución 2 o 3 veces por día y requiere el empleo de una bomba inyectora.

Estudios

La terapia con prostaciclinas aplicada a la HAP surge del concepto patobiológico de que la HAP resulta de un desequilibrio entre vasoconstricción y vasodilatación, con exceso de la sustancia vasoconstrictora mitogénica endotelina y déficit de las propiedades vasodilatadora y antiproliferativa del óxido nítirico y de la prostaciclina. Todos los efectos antiinflamatorios, antiplaquetarios, vasorrelajantes y antiproliferativos de las prostaciclinas son mediados por monofosfato cíclico de adenosina. Estudios recientes que compararon la acción antiproliferativa de varios análogos de prostaciclinas sobre células aisladas del músculo liso de la arteria pulmonar señalaron que la proliferación se inhibió por efecto de estos fármacos y que se bloqueó por efecto de inhibidores de la adenilciclasa.

En estudios piloto se compararon los efectos del treprostinil con los del epoprostenol en pacientes con HPP. En el primero de ellos, ambas drogas se utilizaron por vía intravenosa; en el segundo, se comparó la administración de epoprostenol por vía intravenosa con treprostinil por vía subcutánea. Con ambas drogas se obtuvieron resultados comparables, con reducciones en la resistencia de la vasculatura pulmonar de -22% a -28%. El tercer estudio fue un ensayo de fase II, de 8 semanas de duración, multicéntrico, a doble ciego y aleatorizado, en el que se comparó treprostinil asociado con la terapia convencional de la enfermedad y el tratamiento convencional solo. Se incluyeron 26 pacientes con HPP de clases III-IV de la NYHA. La dosis del treprostinil varió entre 1.25 a 5 ng/kg/minuto durante la primera semana de terapia y se incrementó entre 2.5 a 5 ng/kg/minuto cada semana. La dosis máxima de treprostinil se alcanzó durante las 2 últimas semanas de tratamiento y fue aproximadamente de 50 ng/kg/minuto. El treprostinil mejoró los resultados de la prueba de la caminata de los 6 minutos en 17 pacientes, sin que se observaran cambios en el índice de disnea de Borg. La tasa de disnea/fatiga mejoró en 0.57 y el gasto cardíaco se incrementó en 0.42 l/min/m2.

Otro estudio multicéntrico, paralelo, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, europeo y norteamericano, incluyó a 470 pacientes con HAP con edades entre los 8 y 75 años. Hasta la fecha, este es el trabajo que incluyó mayor número de pacientes con este diagnóstico. Los pacientes con diagnóstico de HPP o HAP asociada con conectivopatías y clase funcional III-IV de la NYHA evidenciaron un efecto terapéutico similar al de otros ensayos similares. Sin embargo, en este caso, la mayor mejoría en los resultados de la prueba de la caminata de los 6 minutos se asoció con las dosis más elevadas de treprostinil. El dolor en el sitio de infusión se comprobó en el 85% de los pacientes tratados con treprostinil versus 27% de los que recibieron placebo. El estudio debió interrumpirse en 18 pacientes (8%) del grupo de tratamiento con treprostinil por dolor intolerable en el sitio de infusión abdominal vs un solo caso en el grupo placebo. Otros efectos adversos, como diarrea, dolor mandibular, vasodilatación facial y edema de miembros inferiores, tradicionalmente asociados con el uso de prostaciclinas, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento activo.

Uso e indicaciones del treprostinil

La administración crónica del treprostinil por vía subcutánea debe considerarse en el algoritmo de tratamiento de pacientes con HAP en clases funcionales II, III y IV de la NYHA. Si bien los estudios clínicos han incluido pacientes de todas las edades, no existe suficiente experiencia con menores de 16 o mayores de 65 años. La recomendación terapéutica actual es iniciar tratamiento con treprostinil en la dosis de 1.25 ng/kg/min, con incrementos de 1.25 ng/kg/min por semana durante las 4 primeras semanas de terapia. El dolor en el sitio de la infusión afecta a alrededor del 80% de los pacientes y se vuelve intolerable en el 10% al 15% de éstos. El hielo o el calor local, el cambio en el lugar de la infusión y la administración de paracetamol son generalmente suficientes para evitar este efecto adverso. En pocos casos es necesaria la administración de corticoides (prednisolona a la dosis de 2 mg/kg/día) durante algunos días.

Recomendaciones de expertos

En pacientes con clase funcional III, la estrategia terapéutica actual para la HAP es comenzar el tratamiento por vía oral, habitualmente con bosentan, dado que el beraprost no ha sido aprobado. No existen estrategias terapéuticas definidas para pacientes en clase II de la NYHA. Para aquellos clasificados dentro de la clase funcional IV de la NYHA, se sugiere comenzar con epoprostenol intravenoso, treprostinil por vía subcutánea o prostaciclina por vía inhalatoria. Las mismas alternativas se reservan para los pacientes en tratamiento con bosentan que presentan deterioro clínico o toxicidad hepática (estimada entre el 5% al 10%).

Resumen y conclusiones

La HPA es una enfermedad poco frecuente caracterizada por el aumento de la resistencia vascular pulmonar sin causa cardíaca identificable ni afección pulmonar a la cual asignar la etiología. El treprostinil es la droga de elección para el tratamiento de esta entidad nosológica. Este fármaco es un análogo de la prostaciclina que se administra por vía subcutánea en forma de infusión crónica. En estas condiciones, el tratamiento resulta eficaz y seguro y es una alternativa válida y ventajosa al epoprostenol por vía endovenosa. En casos de pacientes en clase funcional III de la NYHA que no respondieron satisfactoriamente al bosentan por vía oral y para los casos de pacientes en clase funcional IV, el treprostinil constituye el tratamiento de primera línea o para transición desde el epoprostenol por vía endovenosa. El éxito del tratamiento con treprostinil por vía subcutánea se basa en la posibilidad de incrementar las dosis rápidamente, lográndose una dosis con máxima respuesta clínica y mínimos efectos adversos luego de solo una semana de tratamiento. El treprostinil tiene un lugar entre las múltiples alternativas terapéuticas en desarrollo para el tratamiento de la HAP.

Especialidad: Bibliografía