El Treprostinil Representa una Alternativa Terapéutica Segura y Eficaz para la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR:Skoro-Sajer N, Lang I
• TITULO ORIGINAL:The Role of Treprostinil in the Management of Pulmonary Hypertension
• CITA:American Journal of Cardiovascular Drugs 8(4):213-217, 2008
• MICRO: Investigadores confirman que el nuevo análogo de la prostacíclina de administración subcutánea, treprostinil, es tan eficaz como el epoprostenol para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y mejor tolerado que éste.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa un grupo de enfermedades que se caracterizan por obliterar progresivamente el lecho vascular pulmonar. Esto provoca un aumento de la resistencia vascular pulmonar, insuficiencia cardíaca (IC) derecha y, en última instancia, la muerte. Según la clasificación de Venecia de 2003, se reconocen 5 grupos de hipertensión pulmonar (HP). El primero se denomina HAP, la cual puede ser de etiología desconocida (idiopática), hereditaria o asociada con ciertas condiciones patológicas o fármacos. Los cuatro grupos restantes se denominan HP asociada con: 1) IC izquierda; 2) enfermedades pulmonares o hipoxia; 3) enfermedades tromboembólicas crónicas y 4) enfermedades varias. Según los investigadores, la HAP es una enfermedad poco frecuente que afecta entre 30 y 50 personas por cada millón de habitantes. Los pacientes típicamente presentan síntomas inespecíficos como disnea, lo cual dificulta su identificación. Por esta razón, generalmente pasan más de 2 años entre el comienzo de las manifestaciones clínicas y el diagnóstico. Es importante destacar que la supervivencia sin tratamiento es de aproximadamente 2 años y que, al momento del diagnóstico, la mayoría de los casos se encuentran en un estadio avanzado. El curso de la enfermedad está determinado por la remodelación de los vasos pulmonares y la trombosis in situ. Investigadores argumentan que la disfunción endotelial juega un papel fundamental en la fisiopatogenia de la HAP. Sostienen que las células endoteliales liberan mediadores que afectan el tono vascular, la agregación plaquetaria y el crecimiento del músculo liso. Algunos de estos mediadores incluyen: la endotelina-1, el óxido nítrico y la prostaciclina. La sobreexpresión del primero -un vasoconstrictor- asociada con la falta de los últimos dos -ambos vasodilatadores-, no sólo altera el tono vasomotor sino que modifica la arquitectura vascular. Cabe mencionar que, además de ser un vasodilatador, la prostaciclina también antagoniza la agregación plaquetaria. En consecuencia, estos mediadores podrían representan un blanco terapéutico alternativo para la HAP. Sobre esta base, los investigadores revisaron el papel del treprostinil en el tratamiento de esta enfermedad.

Tratamiento

En el pasado, la HAP fue considerada una condición intratable en la mayoría de los casos, a excepción del trasplante pulmonar o la endarterectomía. En consecuencia, la HAP idiopática fue hasta hace poco una enfermedad fatal que provocaba IC derecha a corto plazo. Además, investigadores descubrieron una relación entre la supervivencia de estos pacientes y ciertos factores de riesgo. Los enfermos con peor pronóstico fueron aquellos con antecedentes de IC derecha, hipertensión de la aurícula derecha, reducción del gasto cardíaco, resistencia de la vasculatura pulmonar aumentada, saturación venosa mixta reducida y clasificación funcional de la New York Heart Association elevada (III o IV). En la actualidad, se han elaborado terapias basadas en anticoagulantes orales y en antagonistas de los canales de calcio que mejoran la supervivencia de algunos individuos afectados. Sin embargo, en muchos casos, estos tratamientos no ofrecen una solución definitiva. Por lo tanto, aún hay un gran interés en elaborar alternativas terapéuticas.

Durante la década de 1980, investigadores descubrieron que el epoprostenol, un análogo sintético de la prostaciclina, tiene la capacidad de mejorar ciertos parámetros hemodinámicos y clínicos de la HAP. Luego, se confirmó que este medicamento también incrementaba la tasa de supervivencia a largo plazo. Sin embargo, una desventaja de este tratamiento es que se tiene que administrar en forma continua a través de una vía central, lo cual aumenta el riesgo de complicaciones sépticas y tromboembólicas. Además, su interrupción en forma súbita puede provocar una crisis hipertensiva de rebote, capaz de provocar síncope y muerte en algunos casos. Con el fin de evitar estas complicaciones, los especialistas han intentado elaborar otros análogos de la prostaciclina más seguros, como el treprostinil.

Actualmente, este fármaco está indicado para el tratamiento de la HAP en Europa, Estados Unidos (EE.UU.), Canadá y algunos países de América del Sur. Su uso está reservado a casos avanzados, de clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de al menos II o III, en EE.UU. o Europa, respectivamente. Este análogo antagoniza la función plaquetaria y promueve la vasodilatación como el epoprostenol. Sin embargo, a diferencia de este último, se puede administrar en forma subcutánea o intravenosa y tiene una vida media más prolongada (2 a 4 horas). Por lo tanto, el treprostinil es tan eficaz como el epoprostenol pero sin muchos de los efectos adversos de éste.

Según los investigadores, en un estudio clínico con 470 pacientes con HAP, el treprostinil administrado por vía subcutánea incrementó la capacidad de ejercicio, redujo la disnea y mejoró los parámetros hemodinámicos comparado con el placebo. Además, agregan que observaciones a largo plazo han confirmado estos resultados. Citan que en un estudio multicéntrico retrospectivo con 122 pacientes se observó que 3 años de tratamiento subcutáneo logró reducir la clase funcional de la OMS de 3.2 a 2.1 y aumentar la distancia recorrida en la prueba de la caminata de seis minutos en al menos 100 metros. Además, se constató que la tasa de supervivencia a largo plazo fue similar a la observada con el epoprostenol en otros estudios. Estos resultados indican que el treprostinil es una alternativa segura y eficaz del epoprostenol. A pesar de estas ventajas, el dolor en el sitio de infusión es una complicación frecuente que limita la administración en aproximadamente el 10% de los casos. Sin embargo, argumentan que este efecto no deseado puede ser tratado con analgésicos tópicos y compresas frías.

Otro estudio de 25 pacientes con HP de etiología tromboembólica crónica de clase funcional III y IV, también reveló que, comparados con controles históricos, el treprostinil subcutáneo mejoró la prueba de la caminata, las manifestaciones clínicas, los niveles séricos del péptido natriurético auricular, el gasto cardíaco y la resistencia vascular pulmonar. Afirman que las concentraciones plasmáticas de treprostinil se relacionaron con las dosis administradas, lo cual indica que la absorción subcutánea es estable a pesar de generar reacciones locales. Por otro lado, este estudio confirmó que los pacientes tratados con 12.5 a 42 ng/kg/min presentaron una tasa de supervivencia significativamente mayor en comparación con la de los controles históricos.

Otra característica atractiva del treprostinil es que también se puede administrar en forma intravenosa. Esta posibilidad lo hace especialmente útil en los pacientes que no pueden tolerar la vía subcutánea. Según los expertos, la administración de 10 ng/kg/min de treprostinil subcutáneo e intravenoso fueron bioequivalentes en un estudio comparativo que incluyó a 51 voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la vía intravenosa es tan eficaz como la subcutánea. En este sentido citan que en un ensayo abierto, el treprostinil intravenoso mejoró significativamente las manifestaciones clínicas, la clase funcional y los parámetros hemodinámicos de la HAP a las 12 semanas de tratamiento. Además, otros investigadores confirmaron que la sustitución del epoprostenol por el treprostinil podía realizarse de manera eficaz y segura. Reemplazaron el epoprostenol por treprostinil en forma gradual y ajustaron la dosis de este último de acuerdo con las manifestaciones clínicas del paciente. Este método reveló que para lograr un determinado efecto, la dosis de treprostinil tuvo que ser aproximadamente el doble de la del epoprostenol (83 frente a 40 ng/kg/min). Resulta interesante el hecho de que a las 12 semanas de tratamiento se observaron algunas diferencias hemodinámicas con respecto al epoprostenol. Sin embargo, se desconoce si éstas son clínicamente relevantes a largo plazo. El treprostinil también es seguro en pacientes pediátricos con HAP y en ellos puede ser utilizado para reemplazar el epoprostenol.

Por otro lado, el treprostinil es mejor tolerado que el epoprostenol, tanto por los pacientes adultos como por los niños. Sin embargo, ambos análogos de la prostaciclina han sido asociados con mayor riesgo de infecciones de la vía de infusión. Con respecto a esta complicación, el treprostinil ha sido vinculado con una mayor tasa de bacteriemia por microorganismos gramnegativos. Esta diferencia puede estar relacionada con el método de preparación, prácticas de venoclisis y propiedades antiinflamatorias de ambas sustancias.

Conclusión

Según los investigadores, el treprostinil subcutáneo representa un tratamiento de la HAP efectivo y seguro. Afirman que es una alternativa terapéutica importante en los pacientes con HAP de clase funcional III y IV de la OMS. Por otro lado, los datos actuales sugieren que la administración intravenosa de este fármaco presenta una eficacia a corto plazo similar a la del epoprostenol. Sin embargo, destacan que estudios futuros son necesarios para determinar los beneficios a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología