El Treprostinil Sódico Parece Eficaz y Seguro en el Tratamiento de la Isquemia Grave de las Extremidades

• AUTOR : Berman S, Quick R, Wade M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treprostinil Sodium (Remodulin), A Prostacyclin Analog, in the Treatment of Critical Limb Ischemia: Open-Label Study
• CITA : Vascular 14(3):142-148, 2006
• MICRO : Este análogo de la prostaciclina, aplicado como infusión subcutánea continua en un tratamiento crónico, parece proveer alivio del dolor isquémico en reposo y ayudar a la cicatrización de pacientes con esta enfermedad.

Introducción

Las opciones de tratamiento para los pacientes con isquemia crítica de extremidades (ICE) son limitadas. La ICE avanzada puede llevar a úlceras isquémicas y gangrena. Los tratamientos elegidos para estos pacientes son la cirugía de puente arterial o un procedimiento endovascular como la angioplastía percutánea transluminal. Sin embargo, muchos pacientes no son candidatos a estos procedimientos debido a su edad avanzada, la presencia de concomitancias y otros factores.

No existen intervenciones farmacoterapéuticas aprobadas para la ICE. Dos fármacos orales aprobados en los EE.UU. para el alivio de la claudicación intermitente han sido utilizados para la ICE: la pentoxifilina, un agente hemorreológico, y el cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III. Sin embargo, no existen estudios aleatorizados de gran envergadura que apoyen su uso o eficacia en la población con ICE.

Los prostanoides han sido propuestos hace tiempo como agentes farmacoterapéuticos para las etapas iniciales de la enfermedad arterial periférica (EAP) y para la ICE. Las prostaciclinas y sus análogos, como el iloprost, administrados de manera intravenosa han sido estudiados por más de 10 años en Europa. En algunos países europeos, el iloprost es utilizado comúnmente como terapia para pacientes con ICE.

El treprostinil sódico es un análogo estable de la prostaciclina, con una vida media de eliminación de 4.5 horas, aproximadamente. Ha sido aprobado en los EE.UU. para la infusión subcutánea continua y crónica de pacientes con hipertensión arterial pulmonar y, de manera más frecuente, para la infusión intravenosa crónica mediante catéteres venosos centrales. El treprostinil en las dosis máximas en que es bien tolerado (10 a 20 ng/kg/min) produjo aumentos clínicamente significativos del flujo sanguíneo en los miembros inferiores, de la presión arterial segmentaria y de los registros de volumen de pulso en pacientes con claudicación grave. El uso crónico de treprostinil no ha sido evaluado en pacientes con ICE.

Métodos

Este fue un estudio piloto de 12 semanas de duración, abierto, realizado en un único centro para evaluar la seguridad y eficacia de la administración subcutánea continua de treprostinil en individuos con ICE en los que no se planeaba realizar intervenciones vasculares. Otro objetivo del estudio fue determinar una dosis segura de treprostinil crónico en estos pacientes.

Todos los sujetos debían presentar enfermedad vascular en la etapa III a IV de la clasificación de Fontaine o de clase 4 a 6 de la clasificación de Rutherford y poseer índices tobillo-brazo (ITO) de 0 a 0.55 en la extremidad más afectada o en la extremidad con la lesión isquémica evaluada.

Se excluyeron del estudio a aquellos individuos que habían sido sometidos a una cirugía vascular o procedimiento vascular dentro de los 30 días previos al estudio, poseían una hemodinamia inestable e insuficiencia renal aguda; insuficiencia pulmonar aguda; historial con hemorragia intracraneal reciente, hemorragias gástricas, del tracto urinario o que hubieran sufrido un trauma de gravedad dentro de las 6 semanas; cáncer con peligro de vida y con requerimientos de quimioterapia agresiva; enfermedad renal terminal o diálisis renal crónica.

Luego de las evaluaciones iniciales, se comenzó la terapia con treprostinil. Los individuos fueron observados por al menos 2 horas luego del comienzo de la infusión. Los pacientes o sus cuidadores fueron entrenados para la administración de treprostinil de manera ambulatoria con el uso de una bomba de infusión subcutánea para pacientes ambulatorios. Cada individuo comenzó con una dosis de 2.5 ng/kg/min o menos. La dosis fue ajustada según la tolerabilidad. Los incrementos en las dosis fueron entre 1.25 y 2.5 ng/kg/min por semana. La dosis máxima permitida fue 15 ng/kg/min, y la dosis mínima permitida fue 0.625 ng/kg/min. Los pacientes regresaron a la clínica para ser evaluados en las semanas 2, 6 y 12.

El dolor en reposo fue evaluado mediante una escala análoga de dolor que iba de 0 a 10. El 0 indicaba la ausencia de dolor y el 10 indicaba el peor dolor.

Los 10 pacientes sufrían de al menos una lesión isquémica al inicio del estudio. Se seleccionó 1 o 2 (en general las más graves) como lesiones de referencia. Cuando fue posible, se determinó el área de la lesión (en cm²). También, se determinó la condición (peor, igual, mejor, curada) de otras lesiones, cuando las hubo.

Resultados

Se incorporaron 10 sujetos (4 hombres) al estudio. La edad promedio fue 82.4 años (de 65 a 90 años). Ocho individuos sufrían de enfermedad arterial coronaria establecida; cuatro, de diabetes; y, tres, de insuficiencia renal crónica. Todos padecían EAP, con un ITO promedio de 0.37+ 0.06 (error estándar de la medición) en el miembro más grave. Seis pacientes sufrían un compromiso bilateral. Un paciente había sufrido una amputación por debajo de la rodilla debida a la EAP.

La dosis fue ajustada a la máxima de 15 ng/kg/min en 9 sujetos entre las semanas 1 y 6. Nueve sujetos experimentaron eventos adversos. Se registraron 2 eventos adversos graves en un mismo paciente. Este paciente contrajo colecistitis, que resultó en una colecistectomía laparoscópica en la semana 10. En la semana 12, sufrió el agravamiento de una insuficiencia cardíaca congestiva. Se juzgó que era improbable que esos eventos estuviesen relacionados con el treprostinil.

Todos los eventos adversos restantes fueron efectos secundarios característicos del treprostinil: dolor en el sitio de la infusión (n = 8 pacientes), dolor mandibular (n = 2), cefaleas (n = 1) y diarrea (n = 1). Un paciente se retiró del estudio en la semana 6. El dolor en el sitio de infusión y en la mandíbula limitó la dosis a 7.5 ng/kg/min en un sujeto. Una persona se retiró del estudio por sentirse abrumado por los requerimientos de la bomba y cambio del sitio de infusión.

Las medias de los valores iniciales de dolor isquémico en reposo más grave registrado y promedio fueron 8.1 + 0.4 y 6.9 + 0.3, respectivamente (n = 10). A la semana 12, los valores fueron de 3.1 + 0.8 y 3.0 + 0.7, respectivamente (n = 8). La reducción en la media del dolor en reposo más grave registrado fue 62%. La reducción en el dolor en reposo promedio fue 57%.

A la semana 12, siete de los ocho participantes que completaron el estudio disminuyeron la medicación para el dolor respecto del inicio del estudio. Cinco de los 10 participantes utilizaban menos medicación a la semana 6.

La condición de las lesiones de referencia se evaluó como peor, sin cambios, mejor o curada completamente respecto del inicio del estudio. El tamaño al inicio varió de 0.2 a 63.8 cm². Tres individuos con lesiones pequeñas (0.2 a 2.0 cm²), y que habían estado abiertas por 1 a 12 meses, experimentaron la cicatrización completa de sus lesiones. No se desarrollaron nuevas lesiones durante el ensayo. En un caso, el treprostinil se utilizó para retrasar la amputación y así permitir la rehabilitación completa de una fractura de cadera del miembro en peligro. Tres sujetos debieron ser amputados por debajo de la rodilla como resultado de la progresión de las lesiones dentro de los 2 meses luego del estudio. A ellos se les había ofrecido la amputación como una opción de manera anterior al inicio del ensayo. Eligieron participar con la esperanza de salvar la extremidad.

Discusión

Este es el primer estudio que evaluó la infusión continua, subcutánea y crónica de treprostinil sódico, un análogo de la prostaciclina de acción prolongada, en individuos con ICE. Se encontró que el treprostinil en dosis de 15 ng/kg/min es en general inocuo y bien tolerado en esta población, reduce el dolor isquémico en reposo y podría ayudar en la cicatrización de las lesiones isquémicas.

En general, se observó una disminución en el dolor de 60%, aproximadamente, a la semana 12 en comparación con el inicio del estudio. El alivio del dolor fue acompañado de una reducción de importancia en la medicación para el dolor por parte de la mayoría de los participantes y la suspensión en 2 de ellos. Debido a que los pacientes con ICE a menudo presentan una función renal disminuida, además de su enfermedad cardiovascular, que podría limitar el uso de fármacos que no producen sedación (como los antiinflamatorios no esteroides), con frecuencia se indican narcóticos. Cualquier intervención que permita la potencial reducción en el uso de narcóticos puede ser útil en términos de seguridad para el paciente. Dos sujetos reportaron mejorías en la actividad ambulatoria, y otro sujeto reportó, de manera espontánea, mejorías en el sueño durante el estudio. Estos hallazgos pueden sugerir mejorías de importancia en la calidad de vida con el uso de treprostinil.

Los resultados de cicatrización de las lesiones también sugieren que hay razones para estudios controlados futuros con selección cuidadosa de pacientes y lesiones iniciales, y estandarización de los cuidados de las lesiones. Según los hallazgos de esta investigación, existiría un papel para el treprostinil en la curación de lesiones isquémicas de pacientes con ICE.

Ref : FARMA, CLMED, REMODULIN.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología