El trombopag en la Trombocitopenia Inmune Crónica

• TITULO : Eltrombopag en la Trombocitopenia Inmune Crónica
• AUTOR : Cheng G, Saleh M, Bussel J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Eltrombopag for Management of Chornic Immune Thrombocytopenia (RAISE): A 6-month, Randomised, Phase 3 Study
• CITA : Lancet 377(9763):393-402, Ene 2011
• MICRO : El uso de eltrombopag parece beneficioso en pacientes con trombocitopenia inmune refractaria a la esplenectomía, que no puede controlarse adecuadamente con inmunoglobulinas, corticoides o rituximab. El eltrombopag resultó seguro y se asoció con buen control de las hemorragias.

Introducción

La trombocitopenia inmune crónica (TIC) se caracteriza por la aceleración de la destrucción de las plaquetas, mediada por anticuerpos contra estas estructuras, con inhibición simultánea de la liberación de plaquetas de los megacariocitos, cuadro que provoca hemorragias leves a intensas. El objetivo principal del tratamiento reside en evitar esta complicación mediante el incremento de la cantidad de plaquetas a niveles seguros y estables, con el menor número posible de efectos adversos farmacológicos. La mayoría de las terapias (esplenectomía, corticoides o inmunoglobulinas) está dirigida a la inhibición de la destrucción de las plaquetas recubiertas por anticuerpos, pero su uso está limitado por los efectos adversos asociados.

Los agonistas del receptor trombopoyético, como eltrombopag y romiplostim, estimulan la producción de plaquetas. Se informó que romiplostim fue eficaz en pacientes con TIC, en tanto que eltrombopag resultó eficaz y seguro en sujetos con esta enfermedad en 2 ensayos clínicos, controlados con placebo, de 6 semanas duración. Además, su uso se asoció con el aumento del número de plaquetas en pacientes con otras enfermedades que cursan con trombocitopenia, como en la infección por el virus de la hepatitis C y su tratamiento o en la quimioterapia.

El objetivo del presente estudio fue comparar la respuesta de las plaquetas a la administración de eltrombopag, en comparación con placebo, en pacientes con TIC, durante 6 meses.

Métodos

Se realizó un estudio multicéntrico, internacional, a doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a pacientes de 18 años o más, con trombocitopenia inmune primaria, diagnosticada al menos 6 meses antes, con niveles basales de plaquetas < 30 000/µl y respuesta a al menos un compuesto para el tratamiento de este cuadro. Se permitió el uso concomitante de otros fármacos si las dosis usadas habían sido estables al menos 4 meses antes de la aleatorización y si no se habían producido cambios en los primeros 6 meses de la intervención. Se requirió que los pacientes que hubieran recibido inmunoglobulinas lo hubieran hecho al menos una semana antes de la inclusión en la investigación y que el número de plaquetas estuviera en descenso. Para ser incluidos, los pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida o esplenectomía, debían haber completado dichos tratamientos al menos 4 semanas antes del inicio del estudio, y los tratados con romiplostim al menos 30 días antes. Fueron excluidos los individuos que hubieran participado previamente en una investigación anterior sobre eltrombopag, los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana o el virus de la hepatitis B o C, aquellos con enfermedad cardiovascular, arritmia o antecedentes de neoplasias (tratados con quimioterapia o radioterapia) y los que hubieran presentado trombosis venosa o arterial y tuvieran 2 factores o más de riesgo de trombosis (tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia o trombofilia hereditaria).

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 mg de eltrombopag una vez por día o placebo, durante 6 meses, además de las terapias de sostén indicadas. Los participantes fueron estratificados según los valores iniciales de plaquetas y los tratamientos recibidos (incluida la esplenectomía). Los autores permitieron la modificación de la dosis según la respuesta individual de las plaquetas, hasta un máximo de 75 mg diarios luego del día 22 (si el número de plaquetas era < 50 000/µl) o hasta un mínimo de 25 mg diarios (> 200 000/µl; el tratamiento se interrumpió en casos de > 400 000/µl y se reanudó cuando estas descendieron a < 150 000/µl). Tras 6 semanas se permitió que los sujetos con un número de plaquetas > 100 000/µl, durante 2 semanas sucesivas, redujeran o abandonaran los tratamientos concomitantes. Los investigadores también avalaron el uso de terapias de rescate y, en estos casos, se consideró que los sujetos no respondieron.

Los pacientes fueron seguidos durante 6 semanas con evaluaciones de eficacia y seguridad, y luego, al menos una vez cada 4 semanas; luego del tratamiento fueron evaluados a la semana, en la segunda y cuarta semana y, después, a los 3 y 6 meses. Se registró la calidad de vida relacionada con la salud y los efectos adversos asociados con el tratamiento. Se consideró que los pacientes respondieron con valores de plaquetas de entre 50 000/µl y 400 000/µl.

Para el análisis estadístico se usó estadística descriptiva, un modelo de regresión logística ajustada por las diversas variables de aleatorización y un modelo de mediciones repetidas que evaluó las hemorragias de cualquier grado y las clínicamente graves (grado 2 a 4).

Resultados

De 285 pacientes evaluados inicialmente, 197 fueron aleatorizados y 135 recibieron eltrombopag. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares entre los grupos. En el 49% de los pacientes, los niveles iniciales de plaquetas fueron < 15 000/µl y en el 36% no se había producido una respuesta sostenida a la esplenectomía. Trece participantes tratados con el fármaco abandonaron el tratamiento en forma precoz por efectos adversos, como aumento de las transaminasas (n = 4), eventos tromboembólicos (n = 2) y cataratas, hemorragia duodenal, urticaria, erupción cutánea, taquicardia, cefaleas o cáncer rectal (n = 1, cada uno). Cuatro sujetos del grupo placebo abandonaron la investigación por efectos adversos: 2 por cataratas, 1 por alteraciones en la función renal, hipopotasemia o alteraciones en las transaminasas y 1 por hemorragia letal en el tronco cerebral. Tras 10 semanas, el 21% de los individuos tratados recibía < 25 mg del fármaco y el 44%, 75 mg.

La mediana del número de plaquetas aumentó de 16 000 a 36 000/µl luego de una semana de tratamiento con eltrombopag, en tanto que entre el día 15 y el final de la terapia, la media de estos niveles fue de entre 53 000 y 73 500/µl. En el grupo placebo, la mediana se mantuvo en 17 500 a 23 000/µl durante todo el estudio, a pesar de que el 40% de los participantes de este grupo recibió terapias de rescate. El 79% de los sujetos tratados con eltrombopag respondió al tratamiento al menos una vez durante la intervención, en comparación con el 28% en el grupo placebo (odds ratio [OR] de respuesta: 8.2; intervalo de confianza [IC] del 99%: 3.59 a 18.73; p < 0.0001). No se observaron diferencias en el efecto de eltrombopag en comparación con placebo en ninguno de los subgrupos previamente definidos: pacientes sometidos o no a esplenectomía, valores basales de plaquetas o tratamientos administrados. La proporción de pacientes tratados con el fármaco, que respondieron en > 75% de las evaluaciones, fue mayor en comparación con placebo (38% contra 7%, respectivamente; OR: 10.53; IC 95%: 3.48 a 31.91; p < 0.0001). De los pacientes expuestos al fármaco, que respondieron al menos una vez, el 60% lo hizo en el 75% de las evaluaciones, en comparación con el 47% en el grupo placebo. El tiempo máximo de respuesta continua en el primer grupo fue de 12.0 semanas, en tanto que la media de la respuesta acumulativa fue de 14.3 semanas. La respuesta plaquetaria se mantuvo en el 60% de los pacientes (el 51% de los sujetos sometidos a esplenectomía contra el 66% de aquellos que no tuvieron esta intervención), en comparación con el 10% de los sujetos que recibió placebo (p < 0.0001).

Las tasas de hemorragia de cualquier intensidad y las clínicamente significativas se redujeron en 50% entre el día 15 y el sexto mes de tratamiento con eltrombopag. Luego del abandono del tratamiento, los valores regresaron a los porcentajes basales. En el 79% y 93% de los participantes que recibieron eltrombopag y placebo, en ese orden, se produjo al menos un episodio de hemorragia entre el octavo día y el final del estudio; en estos grupos, las tasas de hemorragia significativas fueron del 33% y 53%, respectivamente. En los pacientes tratados con eltrombopag, en comparación con placebo, la probabilidad de que hubiera hemorragias de cualquier tipo y clínicamente significativas a los 6 meses fueron del 76% y 65% menores, en ese orden (OR: 0.24, IC 95%: 0.16 a 0.38, p < 0.0001; OR: 0.35, IC 95%: 0.19 a 0.64, p = 0.0008, respectivamente). El 59% de los sujetos que recibió eltrombopag abandonó o redujo las dosis de los tratamientos previos, en comparación con el 32% del otro grupo (OR: 3.10; IC 95%: 1.24 a 7.75; p = 0.02), especialmente corticoides (entre el 84% y 90% de reducción de dosis o abandono). El 18% de los pacientes expuestos a eltrombopag y el 40% de los que recibieron placebo requirieron terapias de rescate; en general, corticoides (OR: 0.33; IC 95%: 0.16 a 0.64; p = 0.001).

Ningún paciente fue sometido a esplenectomía. La tasa de requerimiento de transfusiones de plaquetas o de aumento de la dosis de los fármacos administrados fue similar entre los grupos. El uso de eltrombopag se asoció con mejoría significativamente superior, en comparación con placebo, en las limitaciones físicas, la vitalidad, el bienestar emocional y la salud mental, pero no en el dolor corporal, la funcionalidad social, la fatiga o el componente físico en general.

La tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue similar entre los grupos; en general, los efectos adversos no fueron graves. El eltrombopag se asoció con mayor incidencia de náuseas y vómitos y con el aumento de los valores de las transaminasas y la bilirrubina en comparación con placebo. Asimismo, el uso de eltrombopag se relacionó con menor riesgo de efectos adversos hemorrágicos (solo un caso) en comparación con placebo (4 casos, p = 0.03). No se observaron diferencias en los grupos en cuanto a las tasas de cataratas, neoplasias o agravamiento de la trombocitopenia.

Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio indicaron que el uso de eltrombopag, en pacientes con TIC tratados durante 6 meses, se asoció con la regulación de la concentración de plaquetas, la reducción del riesgo de hemorragia, la mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud, con un menor requerimiento de corticoides y con niveles mayores de transaminasas hepáticas y bilirrubina, por lo que estos deben monitorizarse antes y durante la terapia. Por su parte, el uso de placebo se asoció con niveles bajos de plaquetas, incluso a pesar de la administración de terapias de rescate. Los resultados sobre la eficacia no difirieron en pacientes sometidos, o no, a esplenectomía.

Los autores concluyen que eltrombopag parece útil en pacientes con trombocitopenia inmune refractaria a la esplenectomía, que no puede controlarse adecuadamente con otros fármacos, como inmunoglobulinas, corticoides o rituximab. Así, el uso de eltrombopag resultó seguro y se asoció con buen control de las hemorragias. Se requieren más estudios para terminr de definir su papel en los pacientes no esplenectomizados.

Especialidad: Bibliografía - Hematología