El uso de aspirina en la profilaxis primaria

• AUTOR : Seshasai S, Wijesuriya S, Ray K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular Outcomes
• CITA : Archives of Internal Medicine 172(3):209-216, Feb 2012
• MICRO : Se encontraron modestos beneficios en el uso de la aspirina en la prevención primaria del infarto agudo de miocardio no mortal y la enfermedad cardiovascular, mientras que sus efectos a nivel de la mortalidad por cáncer no fueron significativos.

Introducción

Los metanálisis disponibles hasta la fecha han mostrado la existencia de un modesto beneficio en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (ECV) con el uso de la aspirina. Sin embargo, permanece poco claro hasta qué punto estos beneficios son opacados por la presencia de episodios de sangrado clínicamente significativos. La información proveniente de estudios sobre prevención primaria y secundaria sugiere, también, una reducción significativa en la tasa de mortalidad por cáncer en las personas que reciben profilaxis con aspirina. Todo esto ha incentivado la discusión respecto del uso extendido de esta droga entre sujetos sanos.

El presente trabajo es un metanálisis dirigido a proveer un resumen actualizado de las pruebas disponibles respecto del papel ampliado de la aspirina en la prevención primaria. Dentro de éste se incluyen sus efectos, poco investigados hasta el momento, sobre enfermedades extravasculares (principalmente, cáncer). Asimismo, se intentó determinar si el cociente riesgo/beneficio correspondiente al tratamiento con este fármaco variaba en forma significativa según las características demográficas o interindividuales de los participantes.

Métodos

Los autores del presente trabajo realizaron una búsqueda en las bases de datos electrónicas de PubMed y la Cochrane Library desde la fecha de su creación hasta junio de 2011. Los términos empleados en la búsqueda fueron aquellos vinculados a la aspirina, la enfermedad coronaria, ECV, cáncer, eventos extravasculares, ensayos clínicos, prevención primaria y mortalidad general. Además, se investigó la lista de referencias en busca de trabajos adicionales. Los criterios de inclusión predefinidos correspondieron a ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeran al menos a 1 000 participantes sin antecedentes de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular (ACV) (estudios sobre prevención primaria). Estos trabajos debían contar con un seguimiento de, por lo menos, un año, en el cual se tomaran como criterios de valoración los resultados respecto de la ECV y las coronariopatías y se registraran los episodios de sangrado de cualquier tipo. Los ensayos que incluyeran a participantes con enfermedad arterial periférica fueron elegibles siempre y cuando los voluntarios fueran asintomáticos para esta condición y no contaran con antecedentes de ECV. Se excluyeron los ensayos sobre prevención secundaria, prevención mixta (primaria y secundaria), estudios piloto y ensayos que compararan la aspirina con otros compuestos antiagregantes plaquetarios, en vez de placebo.

Los criterios principales de valoración en relación con la eficacia fueron la mortalidad total por ECV y por cáncer. Los criterios secundarios de valoración fueron los subtipos de enfermedad vascular, el número total de eventos cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas y por causas específicas. Los autores definieron una categoría clínica de «sangrado no trivial» para unificar criterios entre los diferentes trabajos analizados, con el objetivo de utilizarla como criterio principal de valoración compuesto. Dentro de esta categoría clínica, se incluyeron el sangrado mortal de cualquier origen, el sangrado cerebrovascular o retiniano, las hemorragias de vísceras huecas, las pérdidas sanguíneas que hubieran requerido internación hospitalaria o transfusiones de sangre y los sangrados mayores definidos por estudios, independientemente del origen.

Con el fin de evaluar los efectos de la aspirina, los autores calcularon los cocientes de probabilidad desajustados, específicos para cada estudio. Luego, los combinaron usando un metanálisis de efectos aleatorios. Se utilizaron los cocientes de probabilidad calculados, en vez de las tasas de riesgo relativo registradas, para maximizar la información disponible para cada criterio de valoración y para aumentar la congruencia del trabajo.

La heterogeneidad fue cuantificada mediante el estadístico I². Las potenciales fuentes de heterogeneidad fueron exploradas mediante análisis de subgrupos y metarregresión. El método I² mide la proporción de la variación total en los efectos estimados que es atribuible a la heterogeneidad entre estudios.

Con el fin de contextualizar el beneficio neto derivado del tratamiento con aspirina, se compararon las tasas de asociaciones significativas (ECV o infarto agudo de miocardio no letal) con las tasas de sangrado. Los números necesarios para tratar y los números necesarios para dañar fueron obtenidos al aplicar los cocientes de probabilidad acumulados a la tasa media basal de eventos para la población en estudio combinada.

Se consideró como significativo un valor de p < 0.05 en 2 dimensiones.

Resultados

Población en estudio

Se encontraron 9 estudios aleatorizados y controlados de buena calidad sobre el uso de la aspirina en la prevención cardiovascular primaria, que resultaron elegibles. En total, abarcaron 102 621 participantes. La media ponderada agrupada de la edad basal combinada para todos los sujetos fue de 57 años, con un 46% de las personas de sexo masculino. Si bien en la mayoría de los trabajos los voluntarios elegidos fueron aquellos con un riesgo aumentado de ECV, en general, no se preseleccionaron pacientes por su condición de diabéticos (excepto en 2 de los trabajos incluidos). Otras características, entre ellas los factores de riesgo para ECV, variaron ampliamente entre las investigaciones.

Seguimiento y eventos

Luego de una media de seguimiento de 6 años (aproximadamente 700 00 años-persona en riesgo) en 9 estudios, se obtuvieron un total de 2 169 eventos de enfermedad coronaria, de los cuales 1 540 fueron IAM no letales y 592 correspondieron a eventos coronarios letales. Las tasas de eventos acumulados por cada 1 000 años-persona de seguimiento en las personas distribuidas aleatoriamente en el grupo que recibió aspirina contra el grupo placebo fueron de 4.1 contra 5.1 para el IAM no letal; 1.9 contra 1.9 para el IAM mortal; 7.0 contra 8.1 para el total de enfermedades coronarias; 3.8 contra 4.0 para los ACV; 12.8 contra 14.1 para el total de ECV; 3.9 contra 4.0 para la mortalidad cardiovascular; 6.6 contra 7.2 para la mortalidad por causas no cardiovasculares; 5.3 contra 5.9 para la mortalidad por cáncer; 3.1 contra 3.2 para la mortalidad por causas distintas al cáncer, de origen extravascular; 11.0 contra 11.7 para la mortalidad general; 36.0 contra 21.2 para el total de episodios de sangrado y 9.7 contra 7.4 para los episodios de sangrado no triviales.

Efectos de la aspirina en los resultados a nivel vascular y extravascular

La administración de aspirina se asoció con una reducción significativa del 10% en el riesgo total de eventos cardiovasculares, principalmente debido a un descenso del 20% en el riesgo de IAM no letal. No se encontraron efectos beneficiosos a nivel del IAM mortal, los ACV o la mortalidad cardiovascular. Se observó una reducción modesta, no significativa, en el total de eventos cardiovasculares, la mortalidad total por causas extravasculares y la mortalidad general. No se obtuvieron pruebas lo suficientemente convincentes respecto de los beneficios a nivel de la mortalidad por cáncer. Igualmente, se obtuvo un aumento de un 70% en el riesgo de sufrir episodios de sangrado, con un incremento superior al 30% en el riesgo de sufrir episodios de sangrado no triviales, en las personas bajo tratamiento con aspirina.

Se reconoció una heterogeneidad considerable en el cociente de probabilidad con respecto a los principales criterios de valoración en cuanto a la eficacia y el perfil de seguridad, lo cual no pudo ser explicado según las características registradas.

El riesgo de sufrir eventos cardiovasculares en las personas bajo tratamiento con aspirina fue menor a mayores edades, mientras que el riesgo de presentar episodios de sangrados no triviales fue mayor en pacientes con menor edad y mayores valores de presión arterial sistólica. Al contrario de lo indicado en estudios anteriores, los autores del presente trabajo no encontraron diferencias significativas entre ambos sexos en cuanto a la eficacia terapéutica a nivel del número total de eventos cardiovasculares.

Análisis de sensibilidad

El efecto de la aspirina a nivel de los IAM no letales y el total de eventos cardiovasculares no estuvo relacionado con su dosis diaria promedio. Se observó que dichos efectos eran mayores en aquellos ensayos publicados antes de 2000.

Ventajas comparativas de la aspirina

El beneficio neto derivado del tratamiento con aspirina (expresado como la diferencia entre la tasa de eventos en el grupo placebo y el grupo que recibió aspirina), tanto para el IAM no mortal como para el total de eventos cardiovasculares, mostró un incremento proporcional a los antecedentes existentes respecto a la tasa de aparición de dichos eventos. El efecto beneficioso mostró ser un tanto menor para la ECV que para el IAM no letal.

Estos efectos beneficiosos se vieron opacados por el aumento en la tasa de sangrados no triviales. En el caso del IAM no mortal, se podría considerar que, con valores basales altos para la tasa de aparición de estos eventos, podría existir un beneficio neto derivado de la profilaxis con aspirina.

El número necesario de pacientes tratados para lograr evitar la aparición de un episodio de IAM, a lo largo de los 6 años abarcados por el presente trabajo, fue de 162. El NNT para prevenir un evento cardiovascular durante el mismo período fue de 120. El NNT para la muerte de causa extravascular fue de 292 (247 para la muerte por cáncer). Se produjo al menos un evento de sangrado no trivial por cada 73 personas tratadas con aspirina durante un período de aproximadamente 6 años.

Discusión

El presente metanálisis constituye la mayor fuente de información hasta la fecha respecto de los efectos de la aspirina en la prevención primaria. La relevancia de la profilaxis con este fármaco es contextualizada al compararse la reducción en el riesgo de ECV con el aumento concomitante en el riesgo de sangrado. A diferencia de estudios previos, el presente trabajo no encontró un papel sugestivo de la sustancia como protección frente a la mortalidad por cáncer en los sujetos con un riesgo de leve a moderado para la aparición de ECV. La información disponible sugiere también que el principal efecto cardiovascular de la aspirina en prevención primaria se produce a nivel del IAM no mortal, sin presentar beneficios respecto al IAM letal, los ACV o la mortalidad cardiovascular. Estos beneficios se ven contrarrestados por un aumento en el riesgo de hemorragias.

Si bien la información provista por los autores del presente ensayo no resultó suficiente para identificar de manera concluyente a los subgrupos de participantes más propensos a verse beneficiados por el tratamiento con el fármaco, los resultados obtenidos sugieren un riesgo aumentado de hemorragias no triviales en los sujetos que reciban aspirina diariamente (contra la administración en días alternos). Se obtuvo un cociente riesgo/beneficio particularmente bajo en las personas que se encontraban en el nivel más bajo de riesgo cardiovascular.

Se encontró una reducción modesta y no significativa en la mortalidad de causa extravascular y en la mortalidad general; se observaron beneficios cuestionables en relación con la mortalidad por cáncer.

Los hallazgos del presente trabajo deben ser considerados a la luz de los indicios preexistentes en relación con los usos de la aspirina en la prevención primaria. Por ejemplo, la magnitud en la disminución del riesgo de sufrir un IAM no letal y en el descenso del número total de eventos cardiovasculares es congruente con lo informado en trabajos previos. Se ha sugerido que el perfil farmacocinético de la droga podría diferir entre hombres y mujeres, lo cual podría repercutir en la eficacia de este compuesto en cada sexo. Sin embargo, los autores del presente estudio no pudieron encontrar ninguna diferencia en el tratamiento con aspirina según el sexo. Se observó también que el agente no mostraba superioridad respecto al placebo en la reducción de la incidencia de episodios de IAM no mortales en los ensayos analizados que habían sido publicados luego de 2000. Esto podría deberse a una mejoría en el tratamiento de la ECV o a los factores de riesgo subyacentes. Estos hallazgos sugieren que, en el contexto de la prevención primaria actual, el uso de la aspirina les aportaría muy poco a las estrategias existentes para la reducción del riesgo cardiovascular. Éstas se enfocan en normalizar los valores de lípidos en sangre, regular la presión arterial y fomentar el cese del hábito tabáquico, principalmente en personas de bajo riesgo.

El uso de este fármaco podría asociarse con un efecto netamente lesivo debido al incremento en el riesgo de hemorragias. Las normativas actuales para la prevención primaria proponen el uso extendido de la aspirina en la población con un riesgo aumentado de sufrir ECV. También, se ha sugerido la profilaxis con este fármaco en todas las personas por encima de cierta edad, sea como monodroga o en asociación con otros compuestos. Estas estrategias requieren un análisis más profundo, en tanto los efectos de la aspirina a nivel de la mortalidad cardiovascular no pueden ser comparados con los de otras sustancias como los agentes antihipertensivos o los hipolipemiantes. Los próximos estudios por realizarse deberían enfocarse en analizar el impacto a nivel de los resultados vasculares y extravasculares de un régimen profiláctico con bajas dosis del fármaco y una administración de éste en días alternos. Dicho análisis debería centrarse en los diferentes subgrupos y en las diversas poblaciones de pacientes.

Conclusiones

Los autores resaltan que encontraron modestos beneficios en el uso de la aspirina en la prevención primaria de los IAM no letales y la ECV, mientras que sus efectos a nivel de la mortalidad por cáncer no fueron significativos. Debido al incremento significativo en el riesgo de sangrados producido por este fármaco, se requieren más estudios para identificar el subconjunto de pacientes con un cociente riesgo/beneficio favorable para el uso de la droga en la profilaxis primaria o estudios con una mayor cantidad de pacientes de alto riesgo. En caso de que no se hicieran nuevas investigaciones al respecto, se justificaría realizar una reevaluación de las normativas actuales, particularmente en aquellos países en donde una gran cantidad de adultos sanos reciben profilaxis con el fármaco.

Ref : CARDIO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica