El Uso de Beta Bloqueantes en los Pacientes con Infarto Agudo de Miocardio

• AUTOR : Konishi M, Haraguchi G, Isobe M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Additive Effects of Beta-Blockers on Renin-Angiotensin System Inhibitors for Patients After Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Coronary Revascularization
• CITA : Circulation Journal 75(8):1982-1991, 0
• MICRO : El agregado de un beta bloqueante al tratamiento con inhibidores del sistema de renina-angiotensina es más beneficioso que el uso de estos últimos solos para mejorar la evolución de los pacientes con infarto de miocardio.

Introducción

El tratamiento de elección actual para el infarto agudo de miocardio (IAM) comprende los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) para mejorar la función cardíaca y la evolución. También se señaló que los beta bloqueantes (BB) reducen las tasas de mortalidad y de eventos isquémicos después del IAM. Entre estos, el carvedilol es un BB no selectivo que además bloquea los receptores alfa-1 adrenérgicos y demostró mejorar el estado clínico de los pacientes con IAM. Por otro lado, el bisoprolol es un BB altamente selectivo para receptores beta-1 que también demostró su efectividad en las poblaciones con IAM. Si bien ambos resultan eficaces para mejorar el pronóstico del IAM, hay pocos estudios comparativos sobre sus efectos en los pacientes con IAM tratados previamente con IECA o ARA II. Incluso podría ser difícil usar inhibidores del sistema renina-angiotensina (ISRA) y BB en pacientes con IAM en condiciones inestables. Los autores de este estudio se propusieron investigar los efectos adicionales de estos BB sobre los ISRA después del IAM, y compararon los efectos del carvedilol y el bisoprolol.

Métodos

Para el estudio se usaron datos recolectados a lo largo de 60 meses (entre el 1 de septiembre de 204 y el 1 de septiembre de 2009) de 382 pacientes internados por IAM. De ellos, 340 fueron tratados con revascularización coronaria primaria, como intervenciones coronarias percutáneas (ICP) y cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Se excluyeron los tratados con revascularización coronaria primaria (n = 42 [fallecidos, n = 18]) si ya habían recibido algún BB o ISRA antes del ingreso (n = 41 [fallecidos, n = 5]), si fueron tratados sin haber iniciado medicación con un ISRA inmediatamente después de la internación (n = 33 [fallecidos, n = 12]) o si presentaban insuficiencia renal terminal en diálisis (n = 15, [fallecidos, n = 3]). Finalmente, se incluyeron 251 de los 340 pacientes inicialmente seleccionados.

El estudio fue retrospectivo, no aleatorizado y unicéntrico. Los participantes se dividieron en dos grupos de acuerdo con los fármacos indicados después de su ingreso: el primero compendió a quienes no recibieron BB (grupo sin BB, n = 80) y el segundo a quienes sí los recibieron (grupo con BB, n = 171; carvedilol [n = 91] o bisoprolol [n = 80]). Después de la externación, los tratados con BB mantuvieron dicho tratamiento, con un aumento progresivo de la dosis según la tolerancia. El diagnóstico de IAM se basó en la presencia de dolor torácico > 30 minutos, elevación persistente del segmento ST de 0.1 mV en > 2 derivaciones contiguas del electrocardiograma (ECG) y un aumento en los niveles de creatina quinasa fracción MB de más del doble del límite superior normal. En cada grupo de tratamiento se establecieron subgrupos de acuerdo con el riesgo: uno de bajo riesgo, conformado por los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 40%, reperfusión exitosa y ausencia de arritmias ventriculares; y otro de alto riesgo, conformado por quienes no presentaron estos criterios. El diagnóstico de insuficiencia cardíaca aguda (ICA) se basó en los criterios recomendados en el estudio de Framingham. Se hicieron evaluaciones sintomáticas, examen físico, análisis de sangre, radiografía de tórax, ECG y ecocardiograma. En este último se determinaron diámetro diastólico del VI (DDVI), diámetro sistólico del VI (DSVI), septo interventricular (SIV), pared posterior (PP) y aurícula izquierda (AI). También se calcularon el tiempo de desaceleración de la onda mitral E (DT) y el índice de velocidades de la onda de entrada mitral E y la onda A (índice E/A) como indicadores de la función diastólica. Los datos clínicos se obtuvieron al momento de la externación una vez que el paciente se encontrase hemodinámicamente estable y a los 12 meses de tratamiento. La tasa de supervivencia se definió como la proporción de pacientes que no fallecieron por cualquier causa dentro de los 12 meses del alta, y la de ausencia de eventos cardíacos, como la proporción de pacientes que no presentaron eventos cardiovasculares graves (síndromes coronarios agudos o ICA).

Todos los valores se expresan como promedios (desviación estándar); las variables categóricas como cantidad y porcentajes de pacientes. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

No hubo diferencias entre ambos grupos de tratamiento en términos de edad, sexo, clasificación de Killip, localización de la lesión responsable, método de revascularización primaria, ni prevalencia de hipertensión (HTA), diabetes (DBT), hiperlipidemias, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardíaca, miocardiopatía isquémica, tabaquismo o antecedentes médicos de miocardiopatía isquémica al momento del ingreso, clasificación de Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) antes de la ICP o después de ésta, tiempos involucrados en el procedimiento, presencia de ondas Q y resolución de variaciones del segmento ST y uso de stents liberadores de drogas. Tampoco hubo diferencias en cuanto al uso de ISRA, estatinas, bloqueantes de los canales de calcio (BCC), diuréticos, nitratos, amiodarona, aspirina, ticlopidina, clopidogrel y warfarina. Las dosis utilizadas de ISRA fueron al menos dos veces mayores en el grupo sin BB que en el grupo con BB. Incluso, 47 de los 80 pacientes del grupo sin BB se caracterizaron como de bajo riesgo y 33 como de alto riesgo; de los 171 del grupo con BB, las cifras fueron 103 y 68 respectivamente. En cada subgrupo de riesgo, las características clínicas no difirieron sustancialmente entre los pertenecientes al grupo con BB y al grupo sin BB; tampoco entre los tratados con carvedilol o bisoprolol.

La presión arterial sistólica (PAS), la presión arterial diastólica (PAD), la frecuencia cardíaca (FC) y la duración del complejo QRS eran similares al momento del inicio del estudio en ambos grupos de tratamiento. Lo mismo se observó en relación con la función cardíaca determinada por parámetros ecocardiográficos (FEVI, SIV, PP, AI, DT e índice E/A), el índice cardiotorácico por radiografía y los niveles del péptido natriurético auricular tipo B (PNB), metaloproteinasa (MMP)-2, MMP-9, proteína C-reactiva (PCR), creatinina, hemoglobina, nitrógeno ureico, filtrado glomerular estimado por edad (FGEe), albúmina, creatina quinasa, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad o hemoglobina glucosilada. Tampoco hubo diferencias entre ambos subgrupos (alto riesgo y bajo riesgo).

A los 12 meses de tratamiento se observaron descensos significativos en la PAS, PAD, FEVI y PCR en ambos grupos (con BB y sin BB). En cambio, hubo diferencias en relación con la FC, el PNB y la MMP-9, cuyos valores descendieron significativamente en los pacientes del grupo con BB. En los parámetros de FGEe y en los cambios porcentuales en la PAS y la PAD tampoco hubo diferencias entre ambos grupos. En cuanto a la FC, la FEVI y los niveles de PNB, MMP-2 y MMP-9, hubo mejoras más notables en el grupo con BB. No se vieron diferencias en relación con el BB utilizado. Los cambios en los niveles de MMP-2 y MMP-9 correlacionaron significativamente con la FEVI y los niveles de PNB, pero no con el DDVI, el DSVI, el FGEe o los niveles de PCR. Dentro del grupo con BB, los tratados con carvedilol mostraron mejoras más notables en la FEVI y los niveles de PNB, MMP-2 MMP-9 que los tratados con bisoprolol.

La dosis de carvedilol administrada inicialmente fue de 3.48 ± 1.61 mg/d y a los 12 meses era de 7.71 ± 4.58 mg/d. En el caso de bisoprolol, las dosis fueron 1.26 ± 0.57 mg/d y 2.47 ± 1.20 mg/d, respectivamente.

En el grupo sin BB se registraron 4 fallecimientos por IAM, 2 por muerte súbita y 5 por ICA; en el grupo con BB, fueron 3 por IAM y 4 por ICA. Aunque no hubo diferencias significativas en los porcentajes de IAM e ICA entre ambos grupos, la cantidad total de defunciones y las muertes súbitas fueron sustancialmente menores en el grupo con BB. En cuanto a los eventos cardíacos, en el grupo sin BB hubo 2 pacientes con IAM, 6 con angina inestable, 19 de ICA y 2 con taquicardia ventricular; en el grupo con BB hubo 2 con IAM, 4 con AI, 19 con ICA y 2 con angina vasoespástica. Si bien los porcentajes de IAM, AI, angina vasoespástica y accidente cerebrovascular no difirieron entre ambos grupos, la cantidad total de eventos cardíacos y los porcentajes de ICA y taquicardia ventricular disminuyeron significativamente en el grupo con BB. Los porcentajes de muertes y eventos cardíacos fueron mayores en los pacientes de alto riesgo, independiente del uso de BB.

Las causas de muerte no variaron en función del BB seleccionado. Entre los tratados con carvedilol, hubo 1 paciente con IAM, 2 con AI, 6 con ICA y 1 con angina vasoespástica; entre los tratados con bisoprolol, hubo 1 paciente con IAM, 2 con AI, 13 con ICA y 1 con angina vasoespástica. Si bien los porcentajes de ICA disminuyeron con carvedilol, los demás parámetros no difirieron.

Las tasas de supervivencia y de ausencia de eventos cardíacos fueron menores en el grupo sin BB que en el grupo con BB (86% y 96%, p = 0.006; y 64% y 84%, p = 0.0003, respectivamente). Estas diferencias se verificaron independientemente del riesgo alto o bajo y del tipo de BB utilizado.

Discusión

Las características iniciales en ambos grupos de tratamiento fueron similares, lo que permitió la comparación de la efectividad de ambos BB. Las dosis usadas de ISRA fueron casi dos veces mayores en los pacientes del grupo sin BB que en los del grupo con BB. Las recomendaciones de la American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) indican tratar a los pacientes que presentaron IAM con IECA o BB hasta lograr una PA < 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg en casos de DBT o insuficiencia renal crónica); incluso se sugiere como objetivo PA < 120/80 mm Hg en los casos de IAM con elevación del segmento ST. En ambos grupos de tratamiento se observaron descensos de PA por debajo de los objetivos planteados. A pesar de la controversia acerca de si es mejor el uso de BB o de dosis altas de ISRA sin BB inmediatamente después del IAM, especialmente en los pacientes de bajo riesgo, en este estudio se eligió el uso de BB, aunque con dosis bajas de ISRA. Si no se podían indicar BB (por negativa del paciente o por temor a efectos adversos como bradicardia grave, síndrome de Raynaud, hipotensión ortostática, angina vasoespástica o EPOC), se optaba por dosis altas de ISRA sin BB, con base en estudios previos que señalaron una mejora en la función cardíaca de estos pacientes con esta estrategia. La decisión del médico tratante puede haber alterado los resultados observados. Los hallazgos sugieren que la última estrategia es más efectiva en los casos de IAM en términos de tasas de supervivencia y ausencia de eventos cardíacos, FEVI, FC y marcadores de función cardíaca. La familia de las endopeptidasas MMP actúa como reguladora fisiológica de la matriz extracelular. La alteración en la actividad de las gelatinasas, especialmente MMP-9, parece estar involucrada en los cambios estructurales que aparecen después del IAM experimental y las MMP-2 intracelulares podrían ser responsables de disfunción cardíaca posterior a la lesión por isquemia-reperfusión. Los niveles de MMP-9 y MMP-2 se asociaron con la aparición de disfunción cardíaca posIAM en seres humanos. En este estudio, si bien los cambios en los niveles de MMP-2 y MMP-9 correlacionaron significativamente con la FEVI y los valores de PNB, tanto en el grupo sin BB como en el grupo con BB, los descensos de MMP-2 y MMP-9 en los tratados con BB fueron mayores. Esto sugiere que la combinación de ISRA y BB ejerce efectos cardioprotectores en relación con el remodelado del VI.

No se detectaron cambios en el FGEe; algunos estudios sugieren que es preferible el uso de carvedilol para evitar la aparición de insuficiencia renal crónica.

En cuanto a la clasificación por riesgo, los resultados fueron similares sin BB y con BB. Esto implica que el agregado de un BB a un ISRA en pacientes con IAM es más eficaz que el tratamiento sin BB, tanto con bajo riesgo como con alto riesgo, aunque la terapia con BB está indicada como recomendación de grado I en pacientes de alto riesgo y de grado II en pacientes de bajo riesgo.

La comparación entre carvedilol, un BB típico no selectivo beta adrenérgico y alfa adrenérgico, y bisoprolol, un BB altamente selectivo para beta-1 se hizo por la controversia existente acerca de cuál es la mejor opción en pacientes con IAM. Los resultados sugieren que el carvedilol fue más eficaz para mejorar la FEVI y los niveles de PNB, MMP-2 y MMP-9 y para evitar eventos cardíacos y defunciones que el bisoprolol, aunque las tasas de supervivencia y de ausencia de eventos cardíacos no difirieron significativamente entre ambos BB. El carvedilol también demostró efectos antioxidantes en modelos con animales, los que podrían asociarse con sus efectos cardioprotectores.

Las dosis usadas de los BB en este estudio fueron menores que las señaladas en otros previos.

Algunos de los participantes tratados con BB presentaron angina vasoespástica, la cual puede ser inducida por los BB, por lo que su tratamiento debe ser más cuidadoso en presencia terapia con estos agentes.

Como limitaciones los autores señalan el carácter retrospectivo del estudio; la inclusión en uno de los dos grupos fue a discreción del médico tratante, y la imposibilidad de descartar que el agregado y la selección del BB se hicieran en función del estado clínico del paciente. Si bien no hubo diferencias significativas en las características iniciales de los integrantes de ambos grupos, deberían evaluarse otros parámetros relacionados con la función cardíaca después del IAM, en especial los niveles de PNB, el pro-PNB N-terminal y otras citoquinas.

Conclusión

El estudio demuestra que, en los pacientes con IAM, el uso de BB agregados a ISRA es más eficaz que el tratamiento sin BB. Además, el carvedilol produjo mejores resultados que el bisoprolol en términos de evolución de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, se necesitan más estudios con seguimientos más prolongados y mayor cantidad de pacientes para detectar diferencias en los efectos de ambos BB sobre la evolución del IAM.

Ref : CARDIO, CARVEDIL.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología