El Uso de Terapias Secuenciales con Antraciclinas y Trastuzumab Potencia la Cardiotoxicidad de Ambas Drogas

• AUTOR: Ewer MS
• TITULO ORIGINAL: The Anthracycline-Trastuzumab Interaction: Up-Regulated Binding may Provide Vital Mechanistic Insight
• CITA: European Journal of Cancer 43(14):2024-2025, Sep 2007
• MICRO: Las antraciclinas incrementan el número de receptores HER 2, lo que aumenta la sensibilidad al trastuzumab, pero éste interfiere en los mecanismos de protección celular contra los radicales libres y potencia la cardiotoxicidad de las antraciclinas.

Durante las últimas décadas, se produjeron grandes avances en los tratamientos oncológicos. Asimismo, ha aumentado la preocupación por los posibles efectos adversos derivados de la aplicación de drogas nuevas; es el caso de la cardiotoxicidad producida por las antraciclinas. La toxicidad cardíaca de estos agentes es objeto de investigación dada su frecuente utilización en los tratamientos. Las antraciclinas generan cambios anatomopatológicos característicos en el miocardio, mientras que los efectos sobre la función cardíaca son de grado variable, y pueden incluir desde trastornos no manifiestos clínicamente hasta una miocardiopatía progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva y muerte. Se ha comprobado que la afección del miocardio causada por las antraciclinas depende de la dosis acumulada.

Se han identificado factores que predisponen a la cardiotoxicidad por antraciclinas, a partir de lo cual se diseñaron medidas preventivas adecuadas que, junto con la evaluación del tratamiento, redujeron la morbimortalidad. El descubrimiento de los anticuerpos monoclonales inició una nueva etapa en el tratamiento del cáncer. Entre estas nuevas drogas se encuentra el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el receptor celular tipo tirosinquinasa, HER 2. Sin embargo, las pruebas presentadas por Slamon y colaboradores (N Engl J Med, 2001) sobre la cardiotoxicidad del trastuzumab genera nuevas preocupaciones. En el estudio presentado por Slamon se comprobó que el 27% de los pacientes expuestos al trastuzumab en los estudios iniciales presentó toxicidad cardíaca. Los resultados de este estudio originaron que se evalúe la administración de la medicación durante los ensayos clínicos. A su vez, han surgido interrogantes sobre el origen de la toxicidad por trastuzumab; entre ellos, si la cardiotoxicidad por trastuzumab se produce por la acción directa de la droga, ¿cuál es el mecanismo de la lesión, si la exposición previa a las antraciclinas es causante, en alguna medida, de la toxicidad por trastuzumab y, por último, si las altas tasas de toxicidad detectadas en el estudio de Slamon son reales o corresponden a defectos del estudio por mala evaluación de la funcionalidad cardíaca.

En los últimos años, algunos de estos interrogantes han encontrado respuesta. Está comprobado que el compromiso del miocardio se produce, en gran parte, debido a la tensión de diversos tipos a la que es sometido sucesivamente el músculo cardíaco. Las antraciclinas generan diferentes grados de afección de este músculo, incluso pueden generar niveles de daño celular no detectables por los métodos habituales de evaluación de la función sistólica. De este modo, la exposición a la droga puede generar, en el mejor de los casos, un estado de predisposición miocárdica que se manifestará ante una nueva exposición a esta u otra droga cardiotóxica. Es posible que la toxicidad por trastuzumab sea menor si no se emplea en pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas. Sin embargo, el trastuzumab también produce afección del miocardio por acción directa, con características y manifestaciones anatomopatológicas diferentes de las producidas por las antraciclinas. La mayor diferencia en la toxicidad por ambas drogas radica en que la disfunción miocárdica producida por el trastuzumab genera menor grado de daño celular y tiene más posibilidades de recuperación. La toxicidad ocasionada por trastuzumab, y probablemente por otras drogas, es conocida como disfunción cardíaca inducida por el tratamiento tipo II. Una pregunta que hasta el momento no tiene respuesta es a qué se deben los altos niveles de toxicidad encontrados en el estudio de Slamon?, dado que los estudios posteriores comprobaron porcentajes de cardiotoxicidad por trastuzumab del 5%.

Algunas claves sobre la causa de la cardiotoxicidad por trastuzumab pueden encontrarse en el estudio HERA. Este trabajo es uno de los 4 que refirieron menor tasa de toxicidad cardíaca, con niveles de 0.5%. Cabe destacar que los datos considerados relevantes como predictores de toxicidad por el HERA no son coincidentes con los datos del NSABP B-31, del BCIRG-006 ni del estudio de Intergroup. En primer lugar, el HERA considera adecuada una fracción de eyección cardíaca mayor del 55% posterior al uso de antraciclinas y previa a la administración del trastuzumab. En los otros estudios, se requirió un 50% de fracción de eyección. De este modo, si la exposición sucesiva del miocardio a diversas tensiones es un factor importante, a menor fracción de eyección posterior a la administración de antraciclinas, mayor es el riesgo de toxicidad ulterior con trastuzumab. Por otra parte, en el estudio HERA el período de intertratamiento fue mayor, con un tiempo promedio de 89 días; por lo tanto, hubo mayor recuperación del músculo cardíaco.

El artículo presentado por De Korte y colaboradores en European Journal of Cancer (2007) brinda una nueva perspectiva en la interpretación de los mecanismos que generan la toxicidad por trastuzumab. Estos autores señalan que es evidente que la generación de radicales libres cumple un papel importante en la cardiotoxicidad por las antraciclinas. Asimismo, como ya se ha demostrado, el HER 2, punto de acción del trastuzumab, regula la producción de este tipo de sustancias en el miocardio. La evaluación preliminar del estudio de Korte demuestra que, al menos en algunos pacientes tratados con antraciclinas, hay un mayor número de receptores HER 2. La acción del trastuzumab sobre estos receptores sería el origen de la toxicidad sinérgica de ambas drogas al disminuir la defensa celular frente a la toxicidad oxidativa de los radicales libres. De esta manera, los datos aportados por Slamon nuevamente cobran importancia. Si el aumento de afinidad del trastuzumab por sus receptores luego del tratamiento con antraciclinas se confirma, y la unión del receptor con el ligando altera el sistema de reparación celular, se habrá dilucidado una parte importante de la interacción entre ambas drogas.

El presente estudio se realizó con una muestra demasiado pequeña, por lo que requerirá la correspondiente confirmación. A su vez, restan algunas preguntas sin resolver; entre ellas, si la unión de las antraciclinas al miocardio es específica o se relaciona con el daño celular agudo, como puede verse en otras formas de toxicidad por radicales libres o daño miocárdico, si las miocarditis de cualquier tipo se convertirían en factores de riesgo para la administración del trastuzumab y cuánto dura el aumento de afinidad del trastuzumab en las células expuestas a las antraciclinas. A partir de este último aspecto, se determinaría el período intertratamiento adecuado en esquemas secuenciales que asocien antraciclinas y trastuzumab. También se debe considerar que, si hay aumento de la actividad del trastuzumab en las células tumorales, ¿el retraso del tratamiento disminuirá también su acción en las células tumorales? Los hallazgos de Korte darán lugar a nuevos hallazgos sobre el tema.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Oncología