El Uso Prolongado de Terapia Hormonal en la Menopausia Podría Aumentar el Riesgo de Cáncer Epitelial de Ovario

• AUTOR: Lacey Jr. J, Brinton L, Hartge P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Menopausal Hormone Therapy and Ovarian Cancer Risk in the National Institutes of Health – AARP Diet and Health Study Cancer
• CITA: Journal of the National Cancer Institute 98(19):1397-1405, Oct 2006

 

Se ha sugerido que existe asociación entre el cáncer de ovario (CO) y el empleo de terapia de reemplazo hormonal, dado que el riesgo de esta neoplasia parece incrementarse por la utilización prolongada de estrógenos sin oposición (ESO). Los resultados de diversos estudios han sido contradictorios y poco concluyentes, quizá debido a características metodológicas, pero los datos indican que el riesgo de CO está influenciado por el tipo de formulación utilizada y es mayor con los regímenes secuenciales, mientras que en la Women´s Health Initiative (WHI), el ensayo clínico más completo efectuado hasta el momento, se observó aumento no significativo del riesgo con los esquemas continuos.

Es necesario contar con informes de estudios adecuadamente diseñados, con poblaciones de tamaño suficiente y detalles sobre la exposición a estrógenos y progestágenos, a fin de valorar adecuadamente el riesgo de CO asociado con la terapia hormonal (TH). Con este objetivo, los autores analizaron los datos de un amplio estudio prospectivo efectuado en los EE.UU. con integrantes de los National Institutes of Health (NIH)-American Association of Retired Persons (AARP) Diet and Health Study.

Sujetos y métodos

El estudio NIH-AARP se llevó a cabo entre 1995 y 1996 e incluyó sujetos de 50 a 71 años que contestaron un primer cuestionario sobre características demográficas, dieta y conductas relacionadas con la salud; seguido por un segundo cuestionario con preguntas adicionales sobre dieta, antecedentes familiares de cáncer, datos antropométricos, actividad física y empleo de TH por la menopausia. Fueron seleccionadas 136 409 mujeres potencialmente elegibles, que fueron seguidas por medio de 2 contactos anuales y por enlaces probabilísticos con registros estatales de cáncer, a fin de identificar los casos incidentales de CO. El estudio contó con la correspondiente aprobación ética y todas las participantes brindaron su consentimiento informado.

El análisis estadístico sólo se realizó sobre las mujeres que habían respondido los 2 cuestionarios, pero se excluyeron los casos con antecedentes de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma), ooforectomía bilateral y aquellas que durante el seguimiento presentaron CO no epitelial; finalmente, el análisis abarcó 97 638 mujeres.

Al finalizar el año 2000, 214 participantes habían presentado CO epitelial, con 155 casos en pacientes con útero intacto y 59 en mujeres histerectomizadas; 96 tumores fueron serosos, 9 de tipo mucinoso, 18 endometrioides, 16 papilares, 9 de células claras, 40 fueron otros tipos de adenocarcinoma y 26 casos, de tipos histológicos no clasificados.

Para estimar las proporciones de riesgo y los riesgos relativos (RR) de presentar CO se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, con evaluaciones especiales de acuerdo con el esquema y la duración de la TH, que permitieron separar a las participantes en grupos por tipo de exposición. Se tomaron en cuenta los posibles factores de confusión, además de efectuar ajustes por edad inicial, etnia, uso de anticonceptivos orales, histerectomía, estado menopáusico e índice de masa corporal (IMC). La estimación de los valores de p bilaterales se llevó a cabo con pruebas de χ² de Wald, con un nivel de p < 0.05 para la significación estadística.

Resultados

Características de la cohorte

El seguimiento alcanzó un total de 386 468 mujeres/año, con una duración promedio de 2.0 años (1 día a 4.1 años) entre las que presentaron CO y de 4.0 años (1 día a 4.2 años) entre aquellas no afectadas. Al inicio del estudio, el promedio de edad de las participantes fue de 62.5 ± 5.4 años, mientras que al finalizar fue de 66.4 ± 5.4 años; la mayoría de la población evaluada eran mujeres caucásicas posmenopáusicas, con alto IMC (25 a 29 o ≥ 30 kg/m²) en más de la mitad de los casos. El CO se asoció de manera positiva con los antecedentes familiares de cáncer de mama y en forma negativa con el uso de anticonceptivos orales, paridad y origen étnico no caucásico, mientras que no existieron relaciones con el hábito de fumar, el IMC, la edad de la menarca o el momento de la menopausia natural.

Entre las usuarias de TH, en comparación con aquellas que nunca la utilizaron, fue mayor la probabilidad de ser caucásicas, estar casadas y haber fumado, al igual que presentar un IMC por debajo de 25 kg/m² y haber utilizado anticonceptivos orales, mientras que las tratadas con ESO tuvieron mayores probabilidades de ser posmenopáusicas, haber sido madres a edad más temprana y estar histerectomizadas. Por su parte, la edad más joven, el mejor nivel educacional y las mejores condiciones de salud fueron rasgos más frecuentes entre usuarias de estrógenos con progestágenos, en tanto que otros factores de riesgo para presentar CO no mostraron diferencias significativas.

Terapia con ESO

Al analizar la población en conjunto se comprobaron diferencias no significativas en el riesgo de CO entre usuarias previas o actuales de ESO, frente a las que la nunca utilizaron; sin embargo, la diferencia en el riesgo resultó significativa al comparar las usuarias por más de 10 años con aquellas que nunca habían sido tratadas (RR = 1.89, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.22-2.95; p = 0.004; 56 versus 72 nuevos casos por cada 100 000 personas/año, respectivamente).

Estas asociaciones se vieron levemente reducidas al evaluar mujeres histerectomizadas, ya que al comparar usuarias de ESO con mujeres no tratadas, el RR de las usuarias por más de 10 años y las actuales llegó a 1.70 y 1.71, respectivamente. El esquema más utilizado fue el de una dosis diaria de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, seguidos por igual dosis al menos 20 días en cada ciclo, y un bajo porcentaje de dosis menores o mayores (4% con 0.30 mg, 7% con 1.25 mg/diarios).

Estrógenos con progestágenos en mujeres con útero intacto

Las mujeres con útero intacto que utilizaron estrógenos con progestágenos por más de 10 años mostraron un riesgo significativamente superior de presentar CO, frente al de aquellas que nunca los utilizaron (RR = 1.50; p = 0.04), mientras que para las pacientes tratadas con ESO solos, o seguidos por estrógenos y progestágenos, el aumento del riesgo no fue significativo. Sin embargo, el número de pacientes de los 2 últimos grupos fue muy escaso para extraer conclusiones. Cuando la utilización de estrógenos y progestágenos no fue superior a 10 años, las mujeres con útero intacto no presentaron aumento del riesgo, en comparación con las mujeres que nunca fueron tratadas; asimismo, las ex usuarias y las usuarias actuales por plazos breves no mostraron mayor riesgo de CO.

La TH combinada secuencial se asoció con un RR mayor que la continua, al comparar mujeres con útero intacto y tratadas versus aquellas nunca tratadas (RR = 1.94, p = 0.01; RR = 1.41, p = 0.14, respectivamente); además, la asociación del uso secuencial con el riesgo de CO fue más fuerte que la observada con los regímenes continuos. Con esquemas secuenciales, el uso por más de 5 años se asoció con aumento significativo del riesgo (RR = 1.92) respecto al no uso de TH, en tanto que el uso prolongado de esquemas continuos se relacionó con incremento no sustancial, sin variaciones de relevancia al analizar las distintas dosis habituales.

Todos los casos de CO se produjeron en pacientes posmenopáusicas, con edades entre los 57 y 68 años, con tendencia a menor edad al comenzar el uso de TH entre las que recibieron regímenes secuenciales. La estratificación por edades demostró que, aun con asociaciones significativas en todos los grupos, las mujeres de 57 a 60 años fueron las que presentaron mayor significación estadística, que decreció al aumentar la edad. Por su parte, las correlaciones entre grupo de edad y uso continuo de estrógenos con progestágenos aumentaron en paralelo con la edad y sólo fueron significativas entre mujeres que inicialmente tenían 65 a 68 años.

Incidencia acumulativa

En la población evaluada, la incidencia acumulativa de CO fue de 5.5 casos por 10 000 personas/años, superior en un 28% entre las mujeres histerectomizadas tratadas con ESO; mientras que al comparar las usuarias de estrógenos y progesterona con útero intacto, frente a las mujeres nunca tratadas, la incidencia fue de 6.0 y 4.9 casos por cada 10 000 personas/año, respectivamente. El uso de esquemas secuenciales se asoció con 10.2 casos por cada 10 000 personas/año, en tanto que con los esquemas continuos, la incidencia fue de 6.6 casos, lo que señala un aumento del 22% para el uso de estrógenos y progestágenos, de 108% para los esquemas secuenciales y del 35% para los regímenes continuos, en comparación con las mujeres que nunca recibieron tratamiento.

Discusión

El riesgo de presentar CO aumentó en las mujeres posmenopáusicas de la cohorte evaluada que recibieron TH, en comparación con las no tratadas, con variaciones en relación con la formulación utilizada y por el antecedente de histerectomía. Debido a los numerosos cambios en los esquemas, las formulaciones y los patrones de uso, resulta complicado valorar con certeza esta asociación, pero los datos aquí presentados indican que existe incremento del riesgo entre las mujeres con útero intacto, usuarias de estrógenos y progestágenos.

Entre usuarias de ESO por períodos prolongados, los informes previos refirieron el aumento del riesgo luego de 10 años e, incluso, después de 5 años de terapia; no obstante, el incremento del riesgo por uso prolongado parece verse atenuado en mujeres con histerectomía.

En el presente estudio, la duración de la terapia con ESO pareció tener mayor importancia que el uso reciente; sin embargo, es posible que el incremento de riesgo de CO persista por cierto tiempo después de suspender el tratamiento hormonal, a semejanza de lo que se observa con el riesgo de cáncer de mama. Por el momento, los datos existentes son insuficientes para realizar la estimación del riesgo de CO, luego de suspender la terapia con ESO.

Se desconocen las asociaciones entre el riesgo de CO y el uso de diferentes preparaciones de TH, dado que el agente más utilizado en los EE.UU. han sido los estrógenos equinos conjugados en dosis de 0.625 mg diarios y, aun en este estudio con una gran población, el número de pacientes tratadas con otras formulaciones es escaso.

En el presente trabajo se halló aumento significativo del riesgo de CO entre usuarias de estrógenos y progestágenos por períodos prolongados, en comparación con las mujeres que nunca fueron tratadas, que se opone a informes previos que indicaron asociaciones nulas. Otros estudios mostraron la existencia de correlaciones, tanto para el uso prolongado de ESO como de estrógenos y progestágenos, con incremento del riesgo entre mujeres que cambiaron de uno a otro tratamiento, similar al observado entre usuarias de ESO.

Se encontraron coincidencias con hallazgos previos respecto del mayor riesgo de CO asociado con los regímenes secuenciales, superior al de los esquemas continuos; en un estudio sueco, el riesgo entre usuarias de estrógenos y progestágenos secuenciales alcanzó cifras de odds ratio de 1.98 (IC: 1.40-2.78) y de 1.11 para los esquemas continuos. Las variaciones observadas con distintas formulaciones no necesariamente conllevan un perfil diferencial de riesgo, pero impiden la comparación directa entre estudios.

Las características de las mujeres tratadas con regímenes secuenciales y continuos son diferentes, dado que la aparición de sangrado por deprivación en los esquemas secuenciales hace que éstos sean más utilizados en la perimenopausia y en los primeros años de la menopausia, mientras que entre mujeres de mayor edad existe una inclinación al uso de esquemas continuos, debido a la ausencia de sangrado. Estas diferencias conllevan una ligera disminución del riesgo de CO, asociada con la edad más joven, pero su importancia relativa fue mínima una vez efectuados los ajustes por edad y otros factores de riesgo; no obstante, estos factores deberían ser considerados en estudios futuros.

Aún no está claro el papel de las hormonas esteroides en la carcinogénesis ovárica, pero tanto los regímenes combinados como los ESO incrementan los niveles circulantes de estrona; sin embargo, por el momento, en estudios epidemiológicos no se ha podido demostrar que exista una relación entre la estrona y el CO. Otros mecanismos propuestos involucran la posibilidad de que las hormonas exógenas estimulen el epitelio superficial del ovario o que exista una alteración en la expresión ovárica de ciertos subtipos de receptores de estrógenos y progesterona.

Los autores del presente estudio reconocen algunas limitaciones, pero de todos modos consideran que los resultados pueden aplicarse a la población general de mujeres estadounidenses de más de 50 años.

La utilización de la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia ha sufrido importantes cambios desde los años 60, hecho que dificulta la valoración precisa de los riesgos asociados, en especial cuando se trata de enfermedades de baja frecuencia y períodos de latencia prolongados, como el CO. Si continúa la tendencia actual de indicar TH por períodos breves y en bajas dosis, los autores señalan que se espera una disminución del mayor riesgo de CO, observado entre usuarias de ESO por períodos prolongados. El empleo de terapias combinadas con estrógenos y progestágenos parece asociarse con incremento del riesgo de CO, en especial los esquemas secuenciales, pero el aumento es de escasa magnitud y debe considerarse en conjunto con otros beneficios potenciales, en el proceso de toma de decisiones por parte de los médicos y las pacientes respecto de la utilización de TH. No obstante, aún se necesitan nuevas investigaciones que valoren adecuadamente estas asociaciones, dado que si son ciertas, representan un factor de riesgo evitable para una enfermedad asociada con alta mortalidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología