El Uso Simultáneo de Vinorelbina y Claritromicina no es Recomendable

• AUTOR : Yano R, Tani D, Masada M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of Potential Interaction Between Vinorelbine and Clarithromycin
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 43(3):453-458, Mar 2009
• MICRO : Los pacientes tratados con vinorelbina no deberían recibir simultáneamente claritromicina ni otros macrólidos porque la interacción entre ambos fármacos incrementa el riesgo de aparición de neutropenia grave.

 

Introducción

Un estudio de fase 3 realizado en Japón reveló que casi el 70% de los enfermos de edad avanzada tratados con vinorelbina presentaron neutropenia de grado 3 o 4. De hecho, la toxicidad medular es el efecto tóxico más importante asociado con el uso de este agente. En cambio, otros ensayos de fase 3 en pacientes con cáncer de mama mostraron índices de neutropenia grave del 10%, 25% y 40% en las enfermas tratadas con sólo 30 mg/m² de vinorelbina.

La vinorelbina se utiliza sola o en combinación con compuestos de platino en los enfermos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). En estos pacientes, señalan los autores, la vinorelbina se asocia con un perfil de toxicidad bastante favorable, especialmente en aquellos de edad avanzada.

La claritromicina es un macrólido ampliamente utilizado para el tratamiento de diversas infecciones. Asimismo, el antibiótico ejercería propiedades antiinflamatorias, clínicamente relevantes en los pacientes con enfermedad inflamatoria de la vía aérea. La utilización de claritromicina junto con otros fármacos es un hecho habitual en la práctica diaria, añaden los especialistas. Por ejemplo, un estudio reciente demostró que el 27% de los enfermos con cáncer reciben uno o más fármacos con posibilidad de presentar interacciones.

Las interacciones farmacológicas pueden tener consecuencias clínicas muy graves, especialmente en los individuos con cáncer tratados con agentes antineoplásicos, debido al escaso espectro terapéutico de estos últimos. La claritromicina es un antibiótico muy utilizado en los pacientes con CPCNP para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la vía aérea. El objetivo primario de este estudio fue determinar si el riesgo de neutropenia inducida por vinorelbina aumenta en los enfermos que son tratados simultáneamente con claritromicina.

Métodos

El estudio retrospectivo se basó en la información proporcionada por la base de datos del University of Fukui Hospital, la cual aporta datos sobre los procedimientos intrahospitalarios, las características demográficas de los enfermos, los parámetros de laboratorio y los tratamientos (fármacos, dosis y fecha de administración). La cohorte de análisis estuvo integrada por pacientes con CPCNP tratados con vinorelbina entre 2003 y 2008. El tratamiento antineoplásico fue semanal (en los días 1, 8 y 15) o cada 15 días (días 1 y 15), con intervalos de 28 días entre los ciclos.

Se tuvo en cuenta si los enfermos recibieron tratamiento simultáneo con claritromicina durante la terapia antineoplásica. En este caso, se consideró la prescripción de la claritromicina desde los 7 días previos a la primera administración de vinorelbina hasta un día después de la última dosis de este fármaco. Se evaluó la administración de otras drogas que pueden inhibir el sistema enzimático de la CYP3A, entre ellas, azoles, macrólidos, bloqueantes de los canales de calcio y benzodiazepinas. La neutropenia de grado 3 o más alto se definió según las pautas del Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Se aplicaron métodos estadísticos descriptivos para evaluar las características clínicas basales y los tratamientos. En el análisis univariado se identificaron los factores de riesgo de neutropenia grave atribuible a la vinorelbina. Se consideraron las siguientes variables: dosis de vinorelbina (inferior a los 20 mg/m²), utilización simultánea de otros antineoplásicos, administración de claritromicina o de otro inhibidor de la CYP3A, los datos basales de laboratorio, el antecedente de quimioterapia antineoplásica en los 3 meses anteriores, la neutropenia grave en los últimos 3 meses, la edad del enfermo (más de 65 años) y el sexo masculino. Según la información disponible al respecto, se estima que los pacientes tratados con vinorelbina tienen un riesgo del 25% de presentar neutropenia de grado 3 o 4.

Resultados

Se identificaron 59 cursos de tratamiento con antineoplásicos; la vinorelbina se utilizó en 25 enfermos con CPCNP. El grupo que recibió claritromicina simultáneamente incluyó un número mayor de pacientes de edad avanzada. Ninguno de los enfermos había recibido inhibidores de la glucoproteína P tales como verapamilo o ciclosporina.

Se registraron 12 episodios de neutropenia grado 3 o 4 entre los pacientes tratados con claritromicina (63.2%) y 11 eventos entre los enfermos que no recibieron el antibiótico (27.5%; p = 0.012). Asimismo, la incidencia de neutropenia grave (grado 4) fue más alta entre los pacientes tratados con claritromicina (31.6% en comparación con 2.5%; p = 0.0033). Cuatro sujetos recibieron vinorelbina con claritromicina y vinorelbina sin el antibiótico; en estos casos, el recuento de neutrófilos fue más bajo cuando se administraron simultáneamente los dos fármacos.

La dosis de la vinorelbina (odds ratio [OR] sin ajuste de 0.07), la administración simultánea de claritromicina (OR sin ajuste de 4.52) y el sexo femenino (OR sin ajuste de 4.55) fueron factores que se correlacionaron significativamente con la aparición de neutropenia.

Discusión

La vinorelbina, recuerdan los autores, es metabolizada por la CYP3A4. Asimismo, un estudio reciente reveló que el fenotipo de la glucoproteína P y la depuración estimada de creatinina son factores predictores independientes de la depuración de la vinorelbina. Por su parte, esta última puede participar en la resistencia mediada por glucoproteína P.

En los niños con neoplasias hematológicas, la neurotoxicidad de la vincristina aumenta cuando se la administra simultáneamente con itraconazol, un fuerte inhibidor de la CYP3A4. Asimismo, el tratamiento con nifedipina puede reducir la depuración de la vincristina en los pacientes con cáncer.

Diversos trabajos han sugerido una interacción clínicamente relevante entre la claritromicina y la colchicina, la simvastatina y otros fármacos. Los macrólidos son antibióticos que inhiben la CYP3A4; los metabolitos del antibiótico forman con ésta complejos inactivos que inhiben el catabolismo enzimático de las drogas. Asimismo, los macrólidos (no sólo la claritromicina sino también la azitromicina, la eritromicina, la roxitromicina y la telitromicina) son inhibidores del sistema de transporte de la glucoproteína P. Dicho sistema, recuerdan los expertos, protegería a los precursores hematopoyéticos de la toxicidad inducida por la quimioterapia.

La claritromicina tal vez inhiba el metabolismo de la vinorelbina en el hígado y se asocie con un aumento de la concentración sistémica de ésta. Además, al inhibir a la glucoproteína P, la claritromicina podría estimular la captación de vinorelbina en las células de la médula ósea. Cualquiera de estos mecanismos podría asociarse con supresión grave de la actividad de la médula ósea.

En el estudio actual, las mujeres presentaron un riesgo más alto de neutropenia grave durante la quimioterapia con vinorelbina. De hecho, la depuración de varios sustratos de la CYP3A es levemente o moderadamente más rápida en las mujeres, en comparación con los hombres. Los hallazgos de esta investigación también sugieren que el sexo femenino representa un factor de riesgo para las interacciones farmacológicas. Es posible que otros macrólidos que inhiben el sistema de la CYP3A o de la glucoproteína P interactúen con la vinorelbina en una forma semejante. Por lo tanto, la administración simultánea de claritromicina o de otros macrólidos con vinorelbina no es recomendable. La posibilidad de utilizar estos antibióticos en enfermos que reciben dosis más bajas de vinorelbina debe evaluarse en estudios futuros, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología