El Vismodegib es un Nuevo Fármaco para el Tratamiento del Carcinoma de Células Basales

• AUTOR : Cirrone F, Harris C
• TITULO ORIGINAL : Vismodegib and the Hedgehog Pathway: A New Treatment for Basal Cell Carcinoma
• CITA : Clinical Therapeutics 34(10):2039-2050, Oct 2012
• MCIRO : El vismodegib actúa sobre la vía de Hedgehog e inhibe la proliferación de tumores cuyo crecimiento depende de esta vía.

Introducción

En enero de 2012 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el vismodegib como la primera droga para el tratamiento del carcinoma de células basales (CCB) localmente invasivo y metastásico. Esta droga actúa sobre un nuevo objetivo que es la vía de Hedgehog (VH).

El CCB es el tipo más común de cáncer de piel y se forma en las capas más profundas de la epidermis, a nivel de las células basales. Representa el 80% de los cánceres que no son melanoma y suele asentarse en los lugares expuestos a la luz solar, como la cabeza y el cuello. En los últimos 30 años este tipo de tumor ha duplicado su incidencia en mujeres de menos de 40 años. La mortalidad por esta enfermedad es baja. Las metástasis aparecen sólo en el 0.55% de los casos y, en general, años después de la presentación del carcinoma. Los factores de riesgo para contraer la enfermedad abarcan la exposición a los rayos solares ultravioletas A y B con aparición de quemaduras solares y el consecuente daño del ADN, piel delicada, inmunosupresión y condiciones genéticas como el xeroderma pigmentoso, el albinismo y el síndrome de Gorlin (o síndrome névico basocelular). Este último es un trastorno raro, autosómico recesivo, en el que los pacientes son más propensos a presentar CCB múltiples a edades tempranas. La mutación genética que lo provoca cumple un papel importante en la regulación de la VH, responsable del crecimiento y el desarrollo durante la embriogénesis. Esta vía permanece inactiva durante la adultez o sólo se activa en algunos casos de reparación celular o en la regulación de la homeostasis de ciertos tejidos. Su activación inapropiada se asocia con la evolución de algunos cánceres, entre ellos, el CCB.

El tratamiento de primera línea para el CCB consiste en la remoción quirúrgica y, eventualmente, la radioterapia. La mayoría de estos tumores es resecable, pero determinados casos no lo son o las cirugías necesarias para resecarlos en su totalidad resultarían antiestéticas; éstos se clasifican como localmente avanzados y sin tratamiento pueden producir metástasis. Los tratamientos no quirúrgicos incluyen la terapia fotodinámica, el tratamiento tópico con imiquimod o con 5-fluorouracilo.

En el síndrome de Gorlin, la mutación del gen PTCH1 produce una activación inadecuada de la VH. En los CCB no asociados con esta enfermedad, la etiología también se relaciona con la activación de esta vía. Por lo tanto, el uso de antagonistas del SMO (smoothened, receptor asociado con la proteína G y codificado por el gen PTCH1), como es el caso del vismodegib, prevendría la evolución del carcinoma.

El presente estudio revisó diversas publicaciones respecto de la eficacia, la farmacología y la seguridad del vismodegib.

Métodos

Se consultaron en las base de datos Medline y Embase todas las publicaciones en lengua inglesa desde 1975 hasta enero de 2012 que incluyeran términos relacionados con el objetivo de la investigación, además de trabajos de la American Society of Clinical Oncology.

Resultados

El mecanismo de acción del vismodegib consiste en antagonizar el SMO e inhibir su activación luego de la unión con los ligandos de la VH. Esta inhibición disminuye la producción de factores de proliferación y, por lo tanto, suprime el crecimiento del CCB.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del vismodegib fueron evaluadas en un ensayo abierto, de dos fases. Veinte pacientes recibieron tres dosis diferentes de vismodegib (150 mg, 270 mg y 540 mg) el primer día, seguido de 6 días de descanso y, posteriormente, en el octavo día se les volvió a administrar la misma dosis del día 1. En la segunda fase se incorporaron 48 pacientes con el fin de medir la seguridad de la droga en dosis de entre 150 mg y 270 mg. En la fase estacionaria, menos del 1% del total de la concentración plasmática de la droga se halló libre, no ligada a proteínas. Vismodegib tiene alta afinidad por la glucoproteína ácida alfa1 y, según destacan los investigadores, los niveles de esta proteína aumentan en ciertos procesos inflamatorios. La dosis inicial recomendada es de 150 mg. Más allá de esta dosis, los sistemas de absorción se saturan y por lo tanto no se logran mayores concentraciones plasmáticas.

Otro estudio farmacocinético midió las diferencias entre administrar la droga diariamente, tres veces por semana o una vez por semana. En los dos últimos grupos, los niveles totales de la droga y el fármaco no ligado a proteínas cayeron significativamente.

En otro estudio se evaluó la farmacocinética del vismodegib en una sola dosis o en dosis continuadas durante 7 días. Se observó que al administrar dosis diarias continuas, la depuración y el volumen de distribución aumentaron y disminuyó la biodisponibilidad, debido a cambios en la concentración de droga libre.

Absorción. En un estudio, la biodisponibilidad fue de 31.8% luego de una dosis única de 150 mg de vismodegib. El uso de inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes H2 y antiácidos altera la solubilidad del vismodegib y disminuye su absorción.

Metabolismo. Vismodegib es escasamente metabolizado y más del 98% se excreta inalterado en la orina. Las vías de metabolismo son la oxidación, la glucuronidación y la escisión del anillo de piridina. Se observó que, in vitro, fue capaz de inhibir las proteínas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y el transporte de BRCP (breast cancer resistance protein). Los fabricantes de la droga advierten que el uso concomitante de inhibidores de la glucoproteína P, como la claritromicina, la eritromicina o la azitromicina, puede aumentar la incidencia de efectos adversos.

Eliminación. El vismodegib se elimina principalmente por vía hepática. Luego de una dosis única, su vida media es de 12 días. Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones efectivas en el líquido cefalorraquídeo.

Seguridad y tolerabilidad

Los inhibidores de la VH provocan espasmos y calambres musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y fatiga. Los efectos adversos graves no son frecuentes. No se deben administrar en pacientes embarazadas porque son teratogénicos.

No se ha estudiado su seguridad en pacientes pediátricos, pero en ensayos con animales se observaron ciertos efectos indeseados como el cierre de la placa epifisaria y anomalías en la dentición de los incisivos. Es necesario el estudio en esta población, ya que el vismodegib parece útil en el tratamiento del meduloblastoma.

Aún no se sabe si en los pacientes ancianos puede tener diferencias farmacocinéticas.

Dosis y vía de administración

La FDA aprobó la administración por vía oral de 150 mg/día hasta la remisión o hasta que aparezcan signos de toxicidad.

Discusión

El vismodegib permitió conocer una nueva vía de tratamientos contra el cáncer, particularmente para el CCB localmente avanzado o metastásico. Como la cantidad de pacientes que alcanza ese estadio es baja, aún no se tiene un perfil completo de los efectos adversos del fármaco y la información de su uso en poblaciones especiales, como los niños o los ancianos, es escasa. Tampoco se han estudiado aún los patrones de resistencia a los inhibidores de la VH, ni si hay alternativas disponibles. Algunos estudios sugieren que la VH parece estar involucrada en la patogenia de varios cánceres, como el meduloblastoma, el adenocarcinoma de páncreas y algunas enfermedades hematológicas. En la actualidad se está estudiando otro inhibidor de la VH, el itraconazol.

Conclusión

El vismodegib es un nuevo fármaco disponible para el tratamiento de los CCB que no pueden ser resecados por su extensión local o periférica. Los investigadores concluyen que es necesario estudiar sus potenciales aplicaciones en otros cánceres cuya proliferación también se produce por la activación anómala de la VH.

Ref : ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología