Elaboran una Lista Unificada de Medicamentos Vinculados con Hepatotoxicidad

• AUTOR : Suzuki A, Andrade R, Freston J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drugs Associated with Hepatotoxicity and Their Reporting Frequency of Liver Adverse Events in VigiBaseTM: Unifies List Based on International Collaborative Work
• CITA : Drug Safety 33(6):503-522, 2010
• MICRO : Los productos incluidos en esta lista actualizada de medicamentos vinculados en forma probable o definida con hepatotoxicidad son una orientación para la práctica clínica en términos del diagnóstico de las reacciones adversas hepáticas asociadas con fármacos.

Introducción

El reciente aumento de los informes sobre efectos adversos graves de los fármacos representa un importante componente de la salud pública. Las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos (LHIM) constituyen una de las reacciones adversas más comunes y pueden desencadenar insuficiencia hepática aguda (IHA) y, en algunos casos, la muerte. El diagnóstico de las LHIM suele resultar difícil, dado que la histología hepática puede ser inespecífica y no se dispone aún de biomarcadores sensibles o específicos. Por lo tanto, se destaca la importancia de la presunción clínica.

En la evaluación de una presunta LHIM deben excluirse otras causas de lesión hepática y verificarse una asociación temporal entre la iniciación y la finalización de la terapia con un medicamento. En este contexto, la existencia de efectos hepatotóxicos reconocidos de un fármaco brinda información relevante. Sin embargo, estos datos no se encuentran en general disponibles a partir de una única fuente. Asimismo, muchas LHIM no se describen en la bibliografía médica, mientras que resulta escasa la información acerca de la frecuencia o posibilidad de progresión a la insuficiencia hepática.

Entre los sistemas propuestos para la evaluación estandarizada de las LHIM se mencionan el Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM, también denominado escala CIOMS), que consiste en un sistema de puntuación que incluye el momento de comienzo, el tiempo necesario hasta la normalización de las enzimas hepáticas a partir de la finalización de la terapia, los factores de riesgo, el uso concomitante de otros medicamentos, las causas alternativas y no farmacológicas de lesión hepática, la información previa acerca de la hepatotoxicidad del medicamento y la respuesta ante la readministración del fármaco tanto intencional como accidental. La probabilidad de una LHIM se determina en función de los puntajes totales de todas las áreas de esta escala.

En este análisis internacional, se presentan los resultados de una lista unificada de productos vinculados con LHIM adjudicadas o confirmadas, suplementada con información de la base de datos de los programas de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Métodos

Se reunieron datos procedentes de grupos de estudio de España, Suecia y EE.UU. en relación con medicamentos probablemente asociados con LHIM o IHA, o bien con fármacos sometidos a normas estrictas de control debido a su hepatotoxicidad. Las fuentes de información para las 3 naciones incluyeron bases de datos creadas a partir de estudios prospectivos sobre los casos de LHIM e IHA, organismos de control, bibliografía publicada y sitios públicos de las agencias reguladoras. Asimismo, se reunió información de la base de datos VigiBase, correspondiente al sistema de farmacovigilancia de la OMS en relación con los informes individuales de seguridad (IGS) obtenidos a partir de 1968 en más de 80 países.

Los datos de frecuencia de efectos adversos de la VigiBase se calcularon como la media geométrica empírica bayesiana (MGEB). Se definió con fines estadísticos una MGEB > 2 como un incremento desproporcionado de la frecuencia de notificación de efectos adversos hepáticos para cada medicamento.

Resultados

Se identificaron 369 medicamentos en los registros de LHIM publicados en los 3 países participantes. Un total de 13.6% (n = 50) se clasificaron como hierbas medicinales, suplementos nutricionales o medicinas alternativas, por lo cual fueron excluidos del presente análisis con reducción de la muestra a 319 medicamentos. Los fármacos considerados inductores de LHIM en no menos de 5 casos contabilizaron 76 productos. Se reconocieron 31 medicamentos (9.7% del total) que habían sido mencionados en los 3 registros.

Si bien se observaron diferencias regionales y variaciones en la cantidad de casos informados para cada fármaco en las distintas bases de datos nacionales, entre los productos citados en los 3 sistemas de registro se destacan la amoxicilina-clavulanato (n = 136), el diclofenac (n = 38), el cotrimoxazol (n = 34), la isoniazida (n = 31) y el disulfiram (n = 31). Se señala la flucloxacilina (n = 129) y la eritromicina (n = 48) con un número relevante de casos, si bien la distribución no fue similar entre los 3 sistemas de registro. Del mismo modo, la nitrofurantoína fue un medicamento prevalente en la casuística estadounidense, mientras que el ibuprofeno, la fluvastatina y los tuberculostáticos constituyeron fármacos con predomino destacado en el registro español.

Por otra parte, al considerar los 319 medicamentos en su conjunto, el 93.4% (n = 298) habían sido señalados como causantes de lesiones hepáticas y un 1.9% (n = 6) habían sido suspendidos o retirados de la comercialización debido a su hepatotoxicidad. El 30.4% de los fármacos evaluados (n = 97) presentaban una MGEB superior a 2 en comparación con la frecuencia esperada, mientras que en el 83.1% de los casos (n = 265) se había descrito al menos un episodio de IHA. En forma global, el 32.2% de los fármacos vinculados con lesiones hepáticas en la bibliografía de referencia se asociaban con una MGEB > 2, en comparación con sólo el 4.8% de los productos no relacionados con LHIM en las publicaciones científicas. Cinco de los 6 medicamentos suspendidos o retirados de la venta por hepatotoxicidad estaban incluidos en la base de datos de la OMS y se vinculaban con una MGEB > 2.

En otro orden, en la evaluación de las bases de datos de las acciones de regulación de los productos farmacéuticos, se señaló que un total de 47 medicamentos habían sido suspendidos o retirados ya sea en EE.UU. (n = 13) o en Europa (n = 45) con motivo de su hepatotoxicidad. No se incluyeron en este análisis los fármacos asociados con toxicidad hepática, pero retirados de la comercialización por otras causas. De estos 47 productos, un total de 45 se vendían en al menos una nación europea, y sólo 16 se comercializaban en EE.UU. Sobre la base de los datos obtenidos, los expertos aseguran que 11 medicamentos habían sido suspendidos en ambas regiones, mientras que algunos de estos fármacos aún se encontraban disponibles en algunas áreas, incluidos ciertos analgésicos (n = 11) y antidepresivos (n = 6). Sólo 6 de estos 47 medicamentos estaban incluidos en la totalidad de las 3 listas nacionales de LHIM, mientras que 25 productos (53.2%) formaban parte de la base de datos de la OMS debido a su asociación con al menos un caso de IHA.

Los expertos señalan, además, que 107 medicamentos se habían vinculado con IHA en otras 6 bases de datos internacionales relacionadas con esta reacción adversa. Se reconocieron diferencias regionales en los países participantes, ya que sólo 9 de estos agentes se relacionaron con IHA en las 3 naciones. Acotan que, de los 107 fármacos identificados con IHA, el 5.6% (n = 6) habían sido suspendidos o retirados de la venta por acciones de regulación en Europa o EE.UU., mientras que el 76.6% (n = 82) se habían reconocido en los registros de las LHIM y el 95.3% (n = 102) habían sido vinculados con lesiones hepáticas en la bibliografía científica.

Discusión

Los investigadores destacan la elaboración de una lista actualizada y completa de medicamentos asociados con hepatotoxicidad a partir de la unificación de la información de las LHIM procedente de diferentes fuentes. Esta lista se vinculó con los registros de la base de datos VigiBase de la OMS.

Se reconocen las limitaciones inherentes en los informes acerca de la frecuencia de las reacciones adversas en los sistemas de farmacovigilancia, en términos de sesgos de información, calidad de los datos y factores de confusión por el uso simultáneo de otros medicamentos. En el presente análisis, los investigadores describen que los informes de casos y las acciones de los organismos de regulación se asociaron con una mayor frecuencia de comunicación de eventos, en comparación con la ausencia de informes de casos o de acciones de esos organismos de regulación. La MGEB no representa por sí misma un parámetro de riesgo absoluto y se propone su interpretación como un valor relativo en función de los sesgos de información. Si bien un aumento abrupto de la MGEB podría constituir un indicador temprano de efectos adversos, se recomienda su interpretación como un marcador de necesidad de vigilancia y observación en el marco de otros recursos de farmacovigilancia.

Asimismo, a pesar de la adjudicación por expertos y del alto nivel de atención clínica en los países incluidos, se hace hincapié en las acentuadas diferencias regionales en términos de la presunción de hepatotoxicidad para los distintos medicamentos. Se atribuyen estas divergencias a las variantes locales en las políticas farmacéuticas, a las prácticas de prescripción y al tamaño de la muestra de cada estudio o registro. Asimismo, se mencionan las diferencias en el uso de productos herbales o suplementos nutricionales en cada país. Por otra parte, se admite la falta de datos relacionados con las interacciones farmacológicas y otras variables que pueden modificar el potencial hepatotóxico de los medicamentos (edad, sexo, grupo étnico, alimentación). Se acota que el papel de las medicinas alternativas, como los productos herbales y los suplementos nutricionales, no ha sido evaluado en este ensayo; tanto su calidad como los potenciales contaminantes de estos preparados varían entre las diferentes formulaciones.

Conclusiones

Los investigadores afirman que este trabajo internacional representa la lista más actualizada de medicamentos vinculados en forma probable o definida con hepatotoxicidad. Los productos incluidos constituyen una orientación para la práctica clínica en términos del diagnóstico de las LHIM. Con el objetivo de incrementar la aplicación de esta información, se ha avanzado también en la elaboración de una herramienta para internet. Los autores concluyen que estos datos podrán facilitar la evaluación de las LHIM, así como enfatizar los esfuerzos de la investigación para clarificar la relación de los medicamentos con las lesiones hepáticas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología