Elección del Segundo Fármaco Antihipertensivo en los Paciente que Reciben Tiazidas

• AUTOR : Guerrero P, Fuchs F, Gus M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Blood Pressure-Lowering Efficacy of Amiloride versus Enalapril as Add-on Drugs in Patients with Uncontrolled Blood Pressure Receiving Hydrochlorothiazide
• CITA : Clinical and Experimental Hypertension 30(7):553-564, Oct 2008
• MICRO : En el tratamiento de la hipertensión arterial suele ser necesaria la utilización de varios fármacos. Teniendo en cuenta que los diuréticos son las drogas de primera elección, es necesario evaluar qué fármaco es más beneficioso para asociar con las tiazidas.

Introducción

Si bien la utilización de dos fármacos en forma combinada en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) logra mayor descenso de la tensión arterial en menor tiempo, no se ha demostrado hasta la fecha qué drogas son más eficaces para agregar a la terapia con diuréticos.

Los diuréticos tiazídicos se encuentran indicados como drogas de primera línea en el tratamiento de la HTA en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, su eficacia clínica puede verse disminuida por la presencia de alguno de sus efectos adversos, como la hipopotasemia. Por ende, cuando es necesario agregar un segundo fármaco al tratamiento, las opciones incluyen aquellas drogas que disminuyan la pérdida de potasio. Tanto la amilorida como el enalapril asociados con un diurético tiazídico pueden brindar un control adecuado de las cifras de presión arterial, vinculado con el ahorro de potasio.

En este estudio, de distribución al azar y a doble ciego, se compararon los efectos metabólicos y en la presión arterial (PA) de la amilorida y el enalapril en los pacientes con un control inadecuado de la HTA en tratamiento con hidroclorotiazida (HCTZ).

Métodos

Fueron incluidos en el estudio pacientes adultos (18 a 75 años) en tratamiento con 25 mg/día de HCTZ durante al menos cuatro semanas, en quienes se registrara un control incorrecto de la PA (promedio de dos registros en consultorio, tomados con un intervalo de 2 a 5 minutos, igual o superior a 140/90 mm Hg). No participaron del estudio los individuos con intolerancia a fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o a diuréticos ahorradores de potasio, o con PA igual o superior a 180/110 mm Hg, o con cualquier manifestación de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, trastornos cognitivos, los pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o aquellos que presentaran cualquier otra comorbilidad importante.

Luego de la evaluación inicial, se realizó en todos los participantes un monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA). Se tomaron muestras de sangre y orina al inicio del estudio y al finalizar la duodécima semana para la medición de colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos, ácido úrico, glucemia en ayunas y microalbuminuria. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fue calculado mediante la fórmula de Friedewald. Se tomó la PA en todas las visitas y se consideró para el análisis estadístico el promedio de dos mediciones.

Los pacientes fueron designados a recibir enalapril o amilorida en forma aleatorizada, durante un período de 12 semanas. Las visitas siguientes se programaron en la cuarta, octava y duodécima semanas. Las dosis iniciales fueron de 10 mg/día de enalapril y 2.5 mg/día de amilorida. Si en el control de la PA sistólica (PAS) en la cuarta semana era igual o superior a 140 mm Hg, o la PA diastólica (PAD) era igual o superior a 90 mm Hg, se duplicaban las dosis (20 mg de enalapril; 5 mg de amilorida). Si al final de la octava semana la PA no se encontraba controlada, se agregaba al tratamiento 40 mg de propranolol dos veces al día (tratamiento abierto).

Se indicó a todos los pacientes mantener su dieta habitual, sin cambios en la preparación de las comidas o la ingesta de sal.

Con este estudio se buscó identificar, en ambos grupos, la diferencia (delta) entre las variaciones (registros iniciales menos registros posteriores de la PA) en el MAPA y en la PA registrada en el consultorio, y la diferencia en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento con propranolol en la segunda visita de control.

Se estimó que se requerían un total de 40 pacientes por grupo para alcanzar un poder de la muestra del 80% para rechazar la hipótesis nula. Se utilizó la prueba de chi cuadrado para el análisis de las variables continuas, y la prueba t de Student para el análisis de las variables categóricas. Los análisis se realizaron por la intención de tratar.

Resultados

Entre febrero de 2005 y julio de 2006 ingresaron al estudio en forma consecutiva 82 de los 95 pacientes inicialmente evaluados, que cumplían con los criterios de inclusión. La adhesión al tratamiento en ambos grupos fue superior al 80%. Setenta y siete pacientes (93.9%) completaron las 12 semanas se seguimiento. A cuatro de los cinco enfermos que no culminaron el estudio se les realizaron el MAPA (inicial y de seguimiento) y las mediciones bioquímicas. Estos resultados también fueron incluidos en el análisis. Los pacientes fueron excluidos del ensayo debido a: mareos (un sujeto en el grupo HCTZ + amilorida; dos en el grupo HCTZ + enalapril), motivos personales u otro (un paciente en el grupo HCTZ + amilorida; uno en el grupo HCTZ + enalapril).

Los delta en los registros del MAPA y de la PA obtenida en el consultorio tendieron a ser mayores en el grupo HCTZ + enalapril. Esto fue estadísticamente significativo en el caso de la PAD diurna obtenida mediante el MAPA.

Al término de las doce semanas, el 62.9% de los pacientes en el grupo HCTZ + amilorida y el 73.8% de aquellos en el grupo HCTZ + enalapril presentaban una PA media registrada con el MAPA dentro de valores normales (p = 0.648). En cuanto a los valores de PA registrados en el consultorio, eran normales en el 43.2% de los pacientes en el grupo HCTZ + amilorida, y en el 75% de aquellos del grupo HCTZ + enalapril (p = 0.005). Una mayor cantidad de individuos en el grupo HCTZ + amilorida requirieron duplicar las dosis (52.6% frente a 34.1% en el grupo enalapril; p = 0.097) o iniciar tratamiento con propranolol (32.4% frente a 12.5% en el grupo enalapril; p = 0.035). El ritmo circadiano evaluado por medio del MAPA fue similar en ambos grupos.

En los pacientes del grupo HCTZ + enalapril, la PAS disminuyó más rápida e intensamente (p = 0.03). Esto mismo se observó con la PAD, aunque sin significación estadística (p = 0.442).

Se registró una elevación significativa de la concentración plasmática de potasio en los dos grupos (p = 0.001), sin diferencia entre ambos. En el grupo HCTZ + amilorida se observó un incremento de los niveles plasmáticos de triglicéridos. No se verificaron otras diferencias entre los grupos.

Una gran proporción de pacientes refirieron al menos un efecto adverso leve. La incidencia fue similar en ambos grupos, a excepción de la tos, que fue más frecuente en el grupo HCTZ + enalapril, y considerada en la mayoría de los casos como leve.

Discusión

En los pacientes hipertensos sin un control de la PA adecuado a pesar del tratamiento con HCTZ, evaluados en este estudio, el enalapril fue más efectivo que la amilorida como droga asociada. La incorporación de propranolol en la octava semana debilitó la comparación directa de los efectos de ambos fármacos por medio del MAPA. A pesar de ello, los registros obtenidos con esta medición fueron menores en el grupo HCTZ + enalapril, con significación estadística en el caso de la PAD diurna. Además, una mayor proporción de pacientes del grupo HCTZ + amilorida requirió un tercer fármaco para el tratamiento de su HTA.

Pueden cuestionarse las dosis de fármacos empleadas (2.5 a 5 mg/día de amilorida y 10 a 20 mg de enalapril) en este estudio. Aunque no existe un acuerdo en las pautas clínicas sobre algunas dosis, puede decirse que las utilizadas aquí son las empleadas con más frecuencia tanto en forma de monoterapia como de terapia combinada.

Los hallazgos de esta investigación confirman la eficacia en la disminución de la PA de ambos fármacos. Sin embargo, fue menos frecuente la adición de una tercera droga en los pacientes tratados con enalapril, y se observó cierta superioridad en esta droga en el control de la PA evaluada en el consultorio y por medio del MAPA.

No se valoró la sensibilidad de los pacientes a la sal, lo que pudo haber influenciado su respuesta a los diuréticos. Sin embargo, los autores consideran que esta característica se encontraba distribuida simétricamente en ambos grupos.

Aunque la tos fue más frecuente en el grupo HCTZ + enalapril, fue de intensidad leve y no implicó un incremento de la necesidad de interrumpir el tratamiento. No pueden predecirse sus consecuencias a largo plazo: puede desaparecer, o puede modificar la adhesión al tratamiento por parte de los pacientes.

Los investigadores consideran que el aumento de la concentración plasmática de potasio observada tanto con enalapril como con amilorida puede ayudar a evitar la muerte súbita y el incremento de la glucemia. También puede llevar a la reducción de la PA, de manera similar a la observada en el tratamiento con suplementos orales de potasio. El aumento significativo de los triglicéridos plasmáticos en el grupo HCTZ + amilorida puede deberse al azar, dada su variabilidad en el corto plazo, pero merece una mayor investigación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología