Empleo de Armodafinilo en la Somnolencia Excesiva

• TITULO : Empleo de Armodafinilo en la Somnolencia Excesiva
• AUTOR : Rosenberg R, Bogan R
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil in the Treatment of Excessive Sleepiness
• CITA : Nature and Science of Sleep 2:95-105, Jul 2010
• MICRO : El armodafinilo reduce la somnolencia excesiva en pacientes con apnea obstructiva del sueño y trastornos del sueño por turnos de trabajo o narcolepsia. El fármaco mejora la latencia del sueño y la calidad de vida, sin efectos adversos graves. Es bien tolerado y los pacientes adhieren al tratamiento.

Introducción

Aunque no se conoce su prevalencia exacta, la somnolencia excesiva (SE) es un trastorno frecuente, secundario a distintas enfermedades, como la apnea obstructiva del sueño (AOS), los trastornos de sueño por turnos de trabajo, la narcolepsia o las diferencias horarias durante los viajes. Se estima que el 15% de los estadounidenses presenta trastornos del sueño, el 29% informa somnolencia en el trabajo y hasta el 36% se duerme mientras conduce al menos una vez al año. Además, la SE puede ser consecuencia de falta de sueño nocturno por problemas conductuales, como privación autoimpuesta o mala higiene del sueño (patrones irregulares, uso de estimulantes, como cafeína y nicotina por la noche, y evitación del silencio en el lugar de reposo), cuadros psiquiátricos (muchas veces, como comorbilidades), uso de fármacos o la presencia de otros trastornos clínicos que afectan la vigilia (como problemas en la respiración, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento o síndromes de dolor crónico). La depresión también es un cuadro que suele interferir en el sueño y la calidad del reposo. Asimismo, la SE es un efecto adverso de diversos fármacos, como las benzodiazepinas y los antihistamínicos. Para asegurar la sensación de descanso es importante considerar tanto la calidad como la cantidad de sueño.

El objetivo de la presente revisión fue discutir la prevalencia y el tratamiento de la SE y el uso de armodafinilo, un compuesto que promueve la vigilia en los pacientes afectados. Este fármaco fue aprobado en los EE.UU. para los pacientes con AOS, trastornos de sueño por turnos de trabajo o narcolepsia.

Consecuencias de la SE

La SE se asocia con el aumento de las tasas de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva, en tanto que en los pacientes con AOS y somnolencia se observa mayor probabilidad de enfermedad isquémica, en comparación con aquellos con AOS únicamente. La somnolencia también se relacionó con diabetes, mayor índice de masa corporal (componentes del síndrome metabólico) y secuelas cognitivas graves en la atención y la memoria. Cuando la SE es secundaria a la AOS o a los trastornos de sueño por turnos de trabajo existe aun mayor susceptibilidad al deterioro en la función cognitiva. La SE también puede causar depresión y, a su vez, esta enfermedad psiquiátrica provoca trastornos del sueño. La SE por AOS se asocia con discapacidad laboral (odds ratio [OR] ajustado: 13.7; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3.9 a 48.0) y cambios en la función laboral por mal rendimiento (OR: 3.6; IC 95%: 1.1 a 12.0), en comparación con los pacientes sin este trastorno del sueño. El ausentismo laboral también es mayor en presencia de SE, especialmente cuando se combina con cambios en los turnos de trabajo. Se estima que la SE está involucrada en hasta el 52.5% de los accidentes laborales, por lo que ejerce un impacto económico importante.

La somnolencia también contribuye en los accidentes vehiculares (parece estar involucrada en el 17% de los casos) y se relacionó con 50% mayores probabilidades de provocar la muerte o lesiones graves en comparación con otras colisiones. En pacientes con SE que conducen vehículos se producen cambios en la atención, el procesamiento de la información, las sensaciones y la percepción, con mal rendimiento. Asimismo, en muchos conductores profesionales que manejan muchas horas se detecta un estado de privación del sueño. Una encuesta efectuada en adultos con AOS informó que la gravedad del cuadro era inversamente proporcional a la calidad de vida, especialmente en presencia de SE. Los hallazgos fueron similares cuando se evaluaron pacientes con narcolepsia o cataplexia.

Tratamiento de la SE

En general, la SE es un fenómeno poco reconocido, que no suele recibir tratamiento. Algunos pacientes describen la SE como cansancio, fatiga, dificultades en la concentración y falta de energía, y puede diagnosticarse erróneamente como depresión, dado que las dos enfermedades comparten otros signos, como problemas en la memoria, falta de motivación y menor interés en las actividades de la vida diaria. Los médicos tratantes deben preguntar sobre la calidad del sueño y hacer mediciones subjetivas u objetivas sobre el estado de alerta con herramientas como la EpworthSleepiness Scale (ESS), el Multiple Sleep Latency Test o el Maintenance of Wakefulness Test, respectivamente. La ESS se utiliza especialmente en la atención primaria y sirve para hacer seguimiento de la eficacia de los tratamientos, en tanto que las otras pruebas suelen ser empleadas por especialistas en trastornos del sueño y miden la capacidad de los pacientes de conciliar el sueño y de mantener la vigilia. Los investigadores sugieren recabar el número de horas de sueño, si hay ronquidos o apneas, sensación de sueño o fatiga durante el día y los turnos de trabajo. La primera parte de la evaluación de la SE requiere la identificación de las causas y el tratamiento de aquellas subyacentes. Los pacientes deben recibir información sobre higiene adecuada del sueño y mantener esquemas regulares de actividades. Sin embargo, en muchos casos es necesario agregar intervenciones mecánicas, tratamiento farmacológico o ambos para tratar cuadros como la AOS, la narcolepsia o los trastornos del sueño secundarios a los turnos de trabajo.

El tratamiento de elección en la AOS es la presión positiva continua de la vía aérea (CPAP por sus siglas en inglés), que se realiza con dispositivos que aseguran la apertura de la vía aérea y, de este modo, reducen el número de despertares secundarios al colapso y la falta de oxígeno. Se estima que en el 50% de los pacientes tratados con estos dispositivos persiste la SE, incluso cuando el tratamiento con CPAP es óptimo. En estos casos es útil agregar modafinilo o armodafinilo, compuestos que promueven la vigilia. Los estimulantes, como la anfetamina, reducen la somnolencia diurna, pero se asocian con mayor riesgo cardiovascular y de adicción.

En pacientes con trastornos del sueño por turnos de trabajo, la causa es la diferencia entre los momentos de sueño y vigilia y el ritmo circadiano normal. Se estima que 22 millones de estadounidenses trabajan a la noche, durante la madrugada o en turnos rotativos, por lo que el problema es relativamente frecuente: se detecta SE en el 44.8% de las personas que trabajan a la noche y en el 35.8% de aquellas que realizan turnos rotativos. En estos casos, el tratamiento requiere la mejoría de la higiene del sueño, la terapia lumínica y la planificación de siestas. El modafinilo y el armodafinilo fueron aprobados para esta indicación. Otras alternativas son la melatonina y los hipnóticos, como el zolpidem, para ser administrados fuera del turno de trabajo.

La narcolepsia afecta a menos del 1% de los habitantes de los EE.UU. Este trastorno del sueño se caracteriza por SE, con intensidad distinta durante el día, que requiere que los pacientes tomen varias siestas por día; en ocasiones, se producen episodios de sueño no anticipados, de pocos segundos o, incluso, algunos minutos. La narcolepsia suele requerir farmacoterapia. El metilfenidato, la dextroanfetamina y el oxibato de sodio fueron aprobados para esta indicación; también se utilizan el modafinilo y el armodafinilo para los pacientes con este trastorno.

Armodafinilo

El armodafinilo es el R-enantiómero del modafinilo, con características similares a este, como la administración por vía oral y la promoción de la vigilia mediante efectos que al momento del estudio (2010) todavía no se comprendían completamente, pero que parecían distintos de los estimulantes clásicos. El modafinilo y el armodafinilo ejercen efectos selectivos sobre las vías catecolaminérgicas (dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas) en el sistema nervioso central, que son las que activan las neuronas del hipotálamo, producen hipocretina y favorecen las uniones eléctricas entre las neuronas. Luego de 2 horas de la administración por vía oral de 200 mg de armodafinilo se observan concentraciones plasmáticas máximas. Este compuesto puede administrarse una vez por día. Luego de 7 días, se alcanza el estado estacionario. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad del fármaco, pero retrasan su absorción; tampoco interactúa considerablemente con las proteínas y solo se une en forma moderada a la albúmina. El armodafinilo es metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450, por lo que, en algunos casos, es necesario ajustar las dosis si los pacientes reciben anticonceptivos, esteroides, ciclosporina, midazolam o triazolam. Dado que el armodafinilo inhibe la actividad del citocromo 2C19, se sugiere indicar dosis menores de los compuestos metabolizados por esta vía (por ej.: diazepam). Las dosis de armodafinilo deben reducirse en presencia de insuficiencia hepática grave o edad avanzada. El tiempo de vida media de eliminación es de 15 horas, por lo que luego de 4 a 6 horas su concentración plasmática es mayor en comparación con el modafinilo. Entonces, se estima que el efecto de promoción de la vigilia es más duradero.

En estudios preclínicos se observó que la eficacia del armodafinilo para promover la vigilia fue similar a la de D-metanfetamina, pero el primer fármaco no se asoció con hipersomnolencia de rebote. En la comparación directa de armodafinilo y modafinilo

en personas sanas se detectó mayor tiempo de vida media con el uso de armodafinilo, en tanto que, cuando este se evaluó en voluntarios con privación de sueño, los efectos de promoción de la vigilia fueron significativamente superiores en comparación con placebo. El armodafinilo fue superior al modafinilo en los períodos sin vigilia adecuada o problemas en la atención luego de 6 a 13.5 horas de la administración de los compuestos. En 2 ensayos clínicos que evaluaron a pacientes con AOS y SE residual, a pesar del uso de CPAP durante 12 semanas, y un análisis combinado de ambos estudios, el uso de armodafinilo se asoció con la mejoría significativa en la latencia del sueño entre la consulta inicial y la última visita, en comparación con placebo. La administración de este fármaco no afectó el sueño nocturno y los participantes informaron mejoría clínica y en el rendimiento cognitivo (calidad de la memoria episódica secundaria a largo plazo).

En pacientes con SE secundaria a los trastornos del sueño por turnos de trabajo, el armodafinilo fue eficaz en la latencia del sueño en comparación con placebo, con mejoría clínica informada por los pacientes y mejores puntajes en la calidad de la memoria episódica secundaria y el poder y la continuidad de la atención. En pacientes con narcolepsia, este fármaco se asoció con la mejoría en la tendencia al sueño durante el día, incluso durante la tarde y el atardecer, en comparación con placebo, además de la mejoría clínica informada por los pacientes y mejores resultados en el poder de atención, la calidad de la memoria episódica secundaria y la velocidad de la memoria.

En los estudios que utilizaron mediciones subjetivas de SE, como la ESS o la de Karolinska Sleepiness Scale, los resultados obtenidos fueron similares y el armodafinilo se asoció con mejoría en la fatiga y la calidad de vida.

El compuesto suele ser bien tolerado, con efectos adversos generalmente leves a moderados, como cefaleas, nasofaringitis, ansiedad e insomnio, sin cambios sustanciales en el electrocardiograma, los signos vitales, el examen físico o los parámetros de laboratorio. Los pacientes adhieren bien al tratamiento y su uso no se relaciona con tasas altas de abandono.

Discusión y conclusiones

Las consecuencias personales, sociales y económicas de la SE secundaria a la AOS, a los trastornos de sueño por turnos de trabajo y a la narcolepsia son significativas, puesto que se asocia con problemas de salud y mayor riesgo de accidentes laborales y colisiones vehiculares. El objetivo reside en tratar las causas subyacentes de la somnolencia y, en ocasiones, agregar farmacoterapia si las estrategias básicas de tratamiento no son suficientes. El armodafinilo reduce de manera clínicamente significativa la SE en pacientes con cualquiera de los trastornos del sueño mencionados, con mejoría en la latencia del sueño y la calidad de vida, sin efectos adversos graves asociados con su uso. El fármaco suele ser bien tolerado y los pacientes adhieren al tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología