Empleo de Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2 en Pacientes con Hipersensibilidad Cutánea Cruzada a Antiinflamatorios no Esteroides

• AUTOR : Sánchez Borges M, Capriles Hulett A y Caballero Fonseca F
• TITULO ORIGINAL : Crossreactive Cutaneous Hypersensitivity to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
• CITA : Allergy & Clinical Immunology International 19(3):91-94, May 2007
• MICRO : Las dosis terapéuticas de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 pueden ser utilizadas en forma segura por pacientes con urticaria y angioedema con hipersensibilidad cruzada a antiinflamatorios no esteroides.

Introducción

Es frecuente observar en la práctica clínica casos de urticaria y angioedema asociados con el empleo de antiinflamatorios no esteroides (AINE), los que constituyen la segunda causa desencadenante de reacciones de hipersensibilidad a drogas tanto en pacientes ambulatorios como internados. Se señalan varios factores de riesgo para estas reacciones, entre ellos, sexo femenino, adultos jóvenes, atopia, urticaria crónica y empleo intermitente de AINE.

Se estima que estos procesos están mediados por la inhibición de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), enzima del metabolismo del ácido araquidónico, que conduce a un incremento de la síntesis de cisteinil leucotrienos. La introducción de nuevos AINE que inhiben de manera selectiva la isoenzima COX-2 permitió demostrar que los inhibidores específicos de la COX-2 (coxibs) eran tolerados por la mayoría de los pacientes con reacciones cutáneas sensibles a AINE. Sin embargo, el incremento del número de eventos adversos cardiovasculares graves durante la administración prolongada de coxibs derivó en el retiro de estos fármacos del mercado en varios países. En consecuencia, los pacientes con hipersensibilidad a AINE carecen, en la actualidad, de drogas seguras para el tratamiento del dolor y la inflamación.

En estos pacientes se estudiaron los inhibidores selectivos de la COX-2 nimesulida y meloxicam mediante el método de provocación oral a simple ciego.

La nimesulida -una sulfonanilida analgésica, antiinflamatoria y antipirética introducida en Europa en 1985- es 5 a 16 veces selectiva para COX-2. Cuando se administra por vía oral, se absorbe en 1.2 a 3.2 horas, tiene unión a proteínas plasmáticas > 95% y se metaboliza en gran medida a un derivado 4-hidroxilado con una vida media de 1.6 a 5 horas y excreción renal > 80%. Además de la inhibición de la COX, la nimesulida inhibe la respuesta oxidativa y la secreción de mediadores de los leucocitos polimorfonucleares, y puede bloquear la actividad metaloproteinasa de los condrocitos articulares. Otras acciones antiinflamatorias incluyen la capacidad de retener radicales libres y la inhibición de la síntesis de aniones superóxido. La dosis recomendada en adultos es 100 mg 2 veces por día.

El meloxicam es una enolcarboxamida 3 a 77 veces selectiva para COX-2. La máxima absorción gastrointestinal se produce entre las 5 y 6 horas, con una vida media de 20 horas. La dosis recomendada es de 7.5 a 15 mg/día.

Los autores realizaron un estudio para investigar la tolerabilidad a inhibidores preferenciales de COX-2 en sujetos sensibles a AINE mediante un protocolo de provocación oral a doble ciego.

Métodos

Las personas con antecedentes de urticaria o angioedema desencadenados por 2 o más AINE fueron sometidas a pruebas de provocación oral con aspirina en dosis crecientes, desde 25 mg hasta 500 mg. Fueron incluidos en el estudio aquellos pacientes que presentaron reacción a la aspirina, con aparición de urticaria o angioedema que comprometía al menos el 20% de la superficie corporal. Fueron excluidos los pacientes con urticaria, enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, antecedentes o presencia de urticaria idiopática crónica, embarazo y pacientes con reacción a un solo AINE. En la historia clínica se registraron enfermedades atópicas previas, AINE involucrados y manifestaciones clínicas de las reacciones adversas a estos fármacos.

Los pacientes fueron clasificados dentro de los siguientes patrones clínicos: 1) cutáneo (urticaria o angioedema); 2) mixto (urticaria o angioedema más síntomas respiratorios altos u oculares); 3) sistémico (anafilactoide).

Las provocaciones orales con aspirina, nimesulida y meloxicam fueron realizadas mediante un protocolo a doble ciego. La mitad de las dosis de nimesulida o meloxicam fueron administradas separadas por 1 hora, con 3 horas de observación en el hospital y una llamada telefónica 24 horas más tarde.

Las dosis máximas de nimesulida y meloxicam fueron 100 mg y 15 mg, respectivamente. Al inicio y a cada hora (durante las 3 horas de observación), los investigadores evaluaron los signos vitales y la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo [VEF1], capacidad vital forzada, flujo espiratorio forzado entre 25% y 75% y flujo espiratorio pico), así como la piel, la nariz, los ojos y el tórax. Durante esos exámenes físicos realizados a cada hora se investigó específicamente la aparición de urticaria, angioedema, disnea, tos, sibilancias, disfonía, prurito nasal u ocular, estornudos, rinorrea, obstrucción nasal y eritema conjuntival. Para la urticaria y el angioedema, el porcentaje de piel comprometida se calculó de la siguiente manera: cabeza y cuello 30%, tórax 20%, abdomen 20%, miembros superiores 15% y miembros inferiores 15%.

Se consideró positiva una prueba si había compromiso ≥ 20% de la superficie corporal. Para las reacciones mixtas, los resultados positivos se definieron como la presencia de urticaria o angioedema, más signos o síntomas respiratorios u oculares y disminución de VEF1 > 20% del nivel basal. Ante una prueba previa positiva, la siguiente provocación oral se realizó por lo menos 2 semanas después. Se interrumpieron los antihistamínicos y los antagonistas de leucotrienos durante al menos 96 horas antes del estudio.

Resultados

Los pacientes estudiados fueron 83 (61 mujeres y 22 hombres), con una edad promedio de 30.8 años (rango 10 a 61 años). De ellos, 73 (87.9%) presentaban antecedentes de atopia (54 rinitis; 18 rinitis y asma y 1 asma). Se halló respuesta positiva en las pruebas de hipersensibilidad cutánea inmediata a al menos a un alérgeno inhalado en el 94.8% de los pacientes sometidos a estos tests. El patrón clínico de las reacciones fue: cutánea, 60.2% de los pacientes; mixta, 37.3%; sistémica, 2.4%.

Todos los pacientes presentaron urticaria o angioedema durante las pruebas de provocación oral con aspirina. Ochenta pacientes fueron provocados con nimesulida y 22 presentaron respuestas positivas (tasa de reacción: 27.5%), mientras que de los 40 pacientes provocados con meloxicam, 6 presentaron reacción (tasa de reacción: 15%). Treinta y ocho pacientes fueron provocados con ambos inhibidores de la COX-2 y no se observó correlación significativa entre las respuestas a ellos.

Discusión

Ante la imposibilidad actual de utilizar coxibs como medicaciones alternativas en individuos sensibles a AINE, los autores realizaron el presente estudio para evaluar la tolerabilidad a inhibidores preferenciales de la COX-2 (nimesulida y meloxicam) en pacientes con reacciones cutáneas, una población que carece de terapias adecuadas para el dolor, la inflamación y la fiebre.

Los resultados mostraron que 27.5% de los sujetos no pudieron tolerar la nimesulida y que el 15% presentó reacciones al meloxicam. Por lo tanto, los autores pudieron inferir que aproximadamente tres cuartos de los pacientes sensibles a AINE podrían beneficiarse con el tratamiento con nimesulida, y que un 85% de ellos podría tolerar el meloxicam, en dosis terapéuticas.

Dado que la inhibición de la COX-1 es el principal mecanismo patogénico asociado con la producción de urticaria y angioedema por los AINE, los resultados de este estudio coinciden con la información disponible respecto de la inhibición de COX-1 y COX-2 in vitro por la nimesulida y el meloxicam publicada por Warner y colaboradores. Estos autores observaron que a las concentraciones a las que la COX-2 es inhibida en un 80%, la nimesulida inhibe a la COX-1 en un 40%, mientras que el meloxicam inhibe a la COX-1 en un 20%. Esto indica que el meloxicam tiene mayor selectividad por la COX-2 que la nimesulida.

Diversas publicaciones previas sobre tolerabilidad a inhibidores de la COX-2 mostraron tasas de reacción entre 3.3% y 21.3% con nimesulida y entre 1.1% y 20% con meloxicam. Los resultados de los estudios citados deben evaluarse con precaución, ya que en la mayoría de los casos se empleó un esquema a simple ciego en las pruebas de provocación oral y que la población de pacientes era heterogénea.

Por el contrario, en el presente estudio con un protocolo a doble ciego, las tasas de reacción a inhibidores de la COX-2 no difirieron significativamente de las observadas con anterioridad por los mismos autores. Esto confirma que gran proporción de individuos sensibles a AINE que presentan urticaria y angioedema pueden recibir en forma segura inhibidores preferenciales de la COX-2.

Los autores destacan que como algunos pacientes sensibles no tolerarán estas drogas, el alergista debe realizar una provocación oral controlada con nimesulida y meloxicam, antes de recomendarlos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología