Empleo del Acetato de Ulipristal para el Tratamiento de Fibromas Uterinos

• TITULO :  Empleo del Acetato de Ulipristal para el Tratamiento de Fibromas Uterinos
• AUTOR : Bourdet A, Luton D, Koskas M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Utility of Ulipristal Acetate for the Treatment of Uterine Fibroids: Current Evidence
• CITA : International Journal of Women’s Health (7): 321-330, Mar 2015
• MICRO : El acetato de ulipristal es eficaz para reducir los síntomas y el tamaño de los fibromas uterinos. Actualmente está aprobado para el tratamiento prequirúrgico de los fibromas durante un ciclo de 3 meses, que puede repetirse una vez.

Introducción 

Los miomas uterinos, también conocidos como leiomiomas o fibromas, constituyen la principal causa por las que las mujeres entre 40 y 50 años consultan al ginecólogo, además de la consulta de rutina. Es el tumor benigno más frecuente en mujeres en edad fértil (20 a 25%) y puede causar diferentes síntomas, como dolor pelviano, dismenorrea, menorragia, anemia ferropénica e infertilidad.

No existe tratamiento médico aprobado hasta la fecha que puede eliminar por completo los fibromas. En efecto, la estrategia terapéutica predominante es la cirugía, en particular la histerectomía. También pueden indicarse otros tratamientos, como la miomectomía, la remoción histeroscópica y la embolización arterial uterina. La selección del tratamiento depende de los síntomas, la edad de la paciente y el deseo de preservar la fertilidad.

Los tratamientos médicos suelen limitarse a la reducción prequirúrgica de los síntomas, en especial, la hemorragia intensa y la anemia. Por ejemplo, pueden emplearse los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH, sigla en inglés), para crear un estado de menopausia artificial, y de este modo reducir el tamaño del mioma y corregir la anemia antes de la cirugía. No obstante, esto se recomienda como terapia a corto plazo debido a los riesgos asociados, como disminución de la densidad mineral ósea y el riesgo cardiovascular potencial. Además, los agonistas de GnRH no suelen ser bien tolerados, en especial debido a los sofocos.

También se encuentra limitado el uso de progestágenos, ya que pueden estimular la proliferación de células en el mioma. En efecto, dado que la progesterona desempeña un papel importante en el crecimiento del mioma, la modulación de las vías de la progesterona representa una de las posibilidades de la terapia médica. El acetato de ulipristal (AUP) es un modulador selectivo del receptor de progesterona (MSRP) que modula en forma potente la actividad proapoptótica y proliferativa de las células del fibroma. En 2012, el AUP fue aprobado en Europa para el tratamiento prequirúrgico de los fibromas. En esta reseña se analiza la utilidad clínica del AUP para el tratamiento de los fibromas uterinos.

Tratamiento de los fibromas uterinos. Papel del tratamiento médico

Dado que ningún tratamiento médico actual puede eliminar los fibromas, no existe indicación para éste en ausencia de síntomas. En casos con fibromas sintomáticos, asociados con dolor o hemorragia, el tratamiento ha sido tradicionalmente quirúrgico. A continuación se enumeran las recomendaciones francesas para el tratamiento de pacientes con fibromas. En primer lugar, cuando se desea el embarazo, se recomienda la resección histeroscópica de fibromas submucosos de menos de 4 cm de longitud. Los fibromas intramurales tienen un efecto negativo sobre la fertilidad. No obstante, su tratamiento no mejora la fertilidad. Por tanto, se indica miomectomía sólo para fibromas sintomáticos, de acuerdo con el tamaño y el número. Puede realizarse por laparoscopía o laparotomía. Por último, para mujeres que se encuentran en la perimenopausia, la histerectomía es el tratamiento más eficaz para fibromas sintomáticos y se asocia con alta tasa de satisfacción.

La embolización arterial uterina es un tratamiento eficaz y se asocia con baja morbilidad a largo plazo. Por ello, constituye una opción en caso de fibromas sintomáticos en mujeres que no desean quedar embarazadas y es una alternativa a la miomectomía e histerectomía.

Otro fármaco empleado para controlar la hemorragia es el danazol. No obstante, ningún estudio aleatorizado controlado ha demostrado beneficios en el tratamiento de los fibromas uterinos, además de asociarse con varios efectos adversos, como acné, hirsutismo, aumento de peso, irritabilidad, dolor musculoesquelético, sofocos y atrofia mamaria. Por otra parte, el empleo de anticonceptivos orales combinados ha sido poco estudiado en pacientes con fibromas sintomáticos.

El efecto de los agonistas de GnRH sobre los síntomas relacionados con los fibromas (hemorragia, anemia y dolor) es significativo, así como sobre la reducción del tamaño de los fibromas. No obstante, los efectos son transitorios y los fibromas retornan al tamaño previo a la terapia luego de unos meses de interrupción.

Recientemente, se ha probado que los MSRP son eficaces para reducir los síntomas y el tamaño de los fibromas. El AUP puede permitir una cirugía menos invasiva y podría reemplazar a la cirugía por completo en ciertos casos.

Mecanismo de acción del AUP sobre los fibromas uterinos

La relación entre receptores para estrógenos (RE) y receptores para progesterona (RP) es mayor en el leiomioma que en el miometrio normal y lo mismo ocurre con la sensibilidad a estrógenos, debido al aumento relativo de los RE. Es conocido el papel de los estrógenos sobre el crecimiento del mioma. Sin embargo, el papel de la progesterona y los RP han sido conocidos recientemente. La progesterona estimula la expresión del factor de crecimiento epidérmico y de la proteína Bcl-2 y reduce la expresión del gen del factor de necrosis tumoral. De este modo, promueve el crecimiento de los fibromas. Los MSRP son una nueva clase de ligandos del RP que tienen efectos tisulares selectivos sobre las células blanco. El AUP es un MSRP sintético de administración por vía oral que tiene efecto antagonista de la progesterona. El AUP disminuye la proliferación de células de leiomioma e induce la apoptosis mediante el aumento de la expresión de caspasa 3 segmentada y disminución de la expresión de Bcl-2. Además, el AUP reduce la expresión de factores de crecimiento angiogénicos y sus receptores. Por tanto, inhibe la neovascularización, la proliferación celular y la supervivencia de células del leiomioma pero no del miometrio normal. El AUP tiene también acción central sobre el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico e inhibe o retrasa la ovulación. Sin embargo, no modifica los niveles de LH o FSH y los niveles de estradiol permanecen en el intervalo fisiológico de mitad de la fase folicular (60 a 150 pg/ml). Por tanto, el AUP no conduce a déficit de estrógenos. Induce amenorrea en la mayoría de las mujeres por sus interacciones con los RP endometriales. El AUP no debe ser indicado como anticonceptivo aunque reduzca la fertilidad durante el tratamiento.

Eficacia terapéutica del AUP en el tratamiento de fibromas uterinos

El AUP ha sido evaluado en 4 estudios aleatorizados a doble ciego en fase III multinacionales (PEARL I a IV). En PEARL I se comparó AUP 5 o 10 mg/d con placebo. En PEARL II, se comparó con acetato de leuprolida (análogo de GnRH). En PEARL III se administraron 4 cursos en 3 meses con AUP, separado cada uno por 2 ciclos menstruales. En PEARL IV, se evaluó la administración de 2 cursos de 3 meses de 10 mg/d de AUP. El estudio PEARL I demostró la eficacia de AUP en controlar la menorragia. Una tasa significativamente mayor de pacientes en los grupos con AUP presentó reducción del volumen del mioma y del volumen uterino de al menos 25% en la semana 13. En el PEARL II la menorragia se controló en la semana 13 en 90% con AUP 5 mg, 98% con AUP 10 mg y 89% con leuprolida. Todos los grupos presentaron reducción del volumen de los fibromas más grandes. La proporción de pacientes con sofocos resultó significativamente más baja con AUP que con leuprolida.

Tanto PEARL I como II demostraron mejoría global de la calidad de vida de mujeres sintomáticas tratadas con AUP. En el estudio PEARL III se evaluó la eficacia del tratamiento intermitente a largo plazo de AUP 10 mg/d. Luego de cada curso de tratamiento, un mayor número de pacientes demostró reducción del volumen del mioma, y luego de 4 cursos, 82% de las pacientes presentaron reducción de más del 25% del volumen del mioma. El PEARL IV fue diseñado para investigar la eficacia y seguridad de cursos repetidos de 12 semanas de AUP para el tratamiento intermitente de fibromas uterinos sintomáticos. La proporción de pacientes que lograron control de la hemorragia durante 2 cursos de tratamiento fue de más del 80%. Luego del segundo curso de tratamiento, la mediana de reducción en el volumen del fibroma fue 54% con 5 mg de AUP y 58% con 10 mg de AUP. El dolor y la calidad de vida mejoraron en ambos grupos.

Tolerabilidad y perfil de seguridad

Los eventos adversos más frecuentes con AUP fueron cefalea y dolor, molestia o sensibilidad mamaria. En el PEARL I, la incidencia de eventos adversos graves fue de 2% en los grupos tratados con AUP (6% con placebo), con tasas similares en el PEARL II.

Efectos de AUP sobre el endometrio

La acción antagonista de progesterona de AUP podría resultar en estimulación estrogénica no contrarrestada, con el consiguiente aumento del riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial. Sin embargo, los estudios histológicos de muestras tomadas en los estudios PEARL mostraron que los cambios típicos inducidos por estrógenos sin oposición no se observaron en pacientes tratados con MSRP y el riesgo de tumores endometriales premalignos o malignos fue bajo, aún luego de cursos repetidos de AUP.

AUP y embarazo

Recientemente se publicaron las primeras series de embarazos logrados luego del tratamiento con AUP para fibromas uterinos. Los resultados obtenidos demostraron que las modificaciones endometriales son reversibles y que el endometrio es adecuado para la implantación luego del tratamiento.

Discusión

Los autores comentan que la introducción de AUP modificará la indicación de cirugía. Por ejemplo, en mujeres que desean preservar la fertilidad y que tienen fibromas sintomáticos > 2 cm clase 0, 1, o 2 que distorsionan la cavidad uterina, el AUP puede facilitar la miomectomía histeroscópica al reducir el tamaño de los miomas. En las mujeres con múltiples fibromas sintomáticos clase 2 a 5, que desean preservar la fertilidad, el AUP puede ser una alternativa a la miomectomía. Las mujeres con pocos miomas grandes clase 5 o 6 podrían ser tratadas con AUP antes de la cirugía para permitir la miomectomía laparoscópica en vez de la laparotomía. Además, las mujeres perimenopáusicas con uno o más fibromas sintomáticos que no desean operarse podrían ser tratadas con AUP mientras esperan la reducción de los fibromas, como suele observarse luego de la menopausia.

Actualmente el AUP está aprobado para el tratamiento prequirúrgico de los fibromas durante un ciclo de 3 meses, que puede repetirse una vez.

En conclusión, el AUP puede ser una buena opción para mujeres que desean el embarazo, para las que quieren evitar la cirugía, o previo a la cirugía para reducir el grado de invasividad del procedimiento. Los autores señalan que la heterogeneidad de estas posibles indicaciones requerirá varios estudios clínicos para identificar las indicaciones óptimas del AUP en pacientes con fibromas sintomáticos.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología