En Busca de la Menor Dosis Efectiva de Terapia Hormonal

• AUTOR : Rowan JP, Simon JA, Speroff L y Ellman H
• TITULO ORIGINAL : Effects of Low-Dose Norethindrone Acetate Plus Ethinyl Estradiol (0.5 mg/2.5 ugµg) in Women with Postmenopausal Symptoms: Updated Analysis of Three Randomized, Controlled Trials
• CITA : Clinical Therapeutics 28(6):921-932, Jun 2006
• MICRO : Se confirma la efectividad y baja incidencia de efectos adversos de 0.5 mg de noretindrona con 2.5 µg de etinilestradiol en el tratamiento de síntomas vasomotores y la prevención de osteoporosis.

Introducción

La terapia hormonal (TH) con estrógenos solos o asociados con progestágenos es el medio más efectivo para prevenir la osteoporosis y aliviar los síntomas menopáusicos pero, ante los resultados recientemente conocidos de grandes estudios multicéntricos que sugieren una asociación con mayor riesgo de infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular y cáncer de mama invasor, la recomendación actual es utilizar la TH sólo en la menor dosis efectiva y por el menor tiempo necesario para alcanzar los objetivos terapéuticos.

Los investigadores buscaron identificar la menor dosis efectiva para un esquema conocido de TH, para lo cual analizaron todos los estudios realizados acerca de un compuesto con baja dosis (0.5 mg) de acetato de noretindrona asociada con 2.5 µg de etinilestradiol (AN/EE 0.5 mg/2.5 µg). En el presente artículo, los autores exponen el análisis post hoc de los trabajos seleccionados, con revisión de los datos de tolerabilidad y eficacia y los efectos sobre hueso y endometrio.

Material y métodos

Fueron seleccionados 3 estudios de investigación clínica acerca de la combinación AN/EE 0.5 mg/2.5 µg en los que se evaluaron los datos de mujeres posmenopáusicas que recibían este esquema en comparación con placebo, y fueron incluidas las tasas acumulativas de amenorrea registradas para AN/EE 1 mg/5 µg.

Efectos sobre los síntomas vasomotores: estudios 1 y 2

Diseño. El estudio 1 (E1) tuvo un diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, evaluó la frecuencia de sofocos y se desarrolló durante 16 semanas. Las participantes debían presentar un promedio de 20 o más sofocos por semana, de cualquier intensidad. Fueron asignadas al azar en 1 de 5 grupos de tratamiento: AN/EE en dosis de 0.2 mg/1 m g, 0.5 mg/2.5 µg, 1 mg/5 m g, 1 mg/10 m g o placebo, una vez al día por vía oral.

El estudio 2 (E2) tuvo un diseño similar pero además incluyó la valoración de intensidad y frecuencia de los sofocos. En este grupo fueron incluidas las pacientes que informaron al menos 56 episodios semanales de sofocos moderados o intensos. Las mujeres fueron asignadas en forma aleatoria para recibir tratamiento durante 12 semanas con 1 de 4 esquemas de TH: AN/EE 0.5 mg/2.5 µg, 1 mg/5 m g, 1 mg/10 m g o placebo, una vez al día por vía oral.

Evaluaciones. Las pacientes registraron diariamente los sofocos, al igual que cualquier episodio de sangrado vaginal y goteo intermenstrual o spotting; en el E2 también se consignó la intensidad de los síntomas de acuerdo con una escala, con puntajes de 0 a 3.

Se realizaron exámenes ginecológicos, clínicos y de laboratorio al inicio del estudio y a intervalos regulares en visitas de control. La aparición de efectos adversos fue registrada por escrito o informada en los controles de seguimiento.

Análisis estadístico. En el E1 se evaluaron las variaciones en el promedio de frecuencia semanal de sofocos, al inicio y a las 4, 8, 12 y 16 semanas; asimismo, se seleccionaron las mujeres más sintomáticas, que inicialmente referían al menos 6 sofocos diarios. Además, para estimar las tasas de respuesta se evaluó la proporción de pacientes que informaron descensos ≥ 50% de los sofocos y las que refirieron reducciones ≥ 75%.

En el E2 también fueron valorados los cambios en la frecuencia semanal promedio pero se agregó la intensidad diaria de sofocos moderados e intensos, al inicio y en las semanas 4, 8 y 12, al igual que los puntajes diarios y el promedio semanal.

En el primer estudio, el resultado principal fue el número de mujeres con TH y descensos ≥ 75% en la frecuencia de sofocos, mientras que en el E2 fue la aparición de diferencias significativas para un valor de p = 0.05 entre las distintas dosis de AN/EE y placebo.

La población fue analizada de acuerdo con la intención de tratar y, en caso de datos perdidos, se utilizó el método de la última observación realizada. Los datos fueron sometidos a evaluación estadística y el nivel de significancia se estableció en 5%.

Efectos sobre hueso y endometrio: Eestudio 3

Diseño.

El estudio 3 (E3) o CHART (denominado así por sus siglas en inglés: Continuous Hormones as Replacement Therapy, (CHART) u hormonas como terapia de reemplazo continua), fue un ensayo multicéntrico en el cual que, se evaluaron durante 24 meses, se evaluaron los efectos de NAN/EE en mujeres posmenopáusicas;. El trabajo el cual tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, y en de grupos paralelos. Se Fueron incluyeron incluidas mujeres >mayores de 40 años con FSH > 40 UI/Ll, y estradiol por debajo de 20 pg/mLl, las cuales tenían y con valores de densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar de 90 a 150 mg/cm3, además de presentar endometrio atrófico al inicio del estudio, y ausencia de sangrado vaginal. Las pacientes se fueron asignaron asignadas al azar para recibir placebo, terapia combinada (NAN/EE 0.2 mg/1 m g, 0.5 mg/2.5 m g, 1 mg/5 m g o 1 mg/10 m g), o estrógenos solos sin oposición (EE 1, 2.5, 5 o 10 m g), una vez al día, por vía oral; además, todas recibieron 1 000 mg diarios de calcio.

Evaluaciones.

La DMO en columna lumbar fue valorada al inicio, y a los 12 y 24 meses de tratamiento, mientras que el endometrio fue evaluado por biopsia al inicio, y a los 12, 18 y 24 meses, con asignación de puntajes de proliferación endometrial. Los casos de sangrado vaginal se registraron en cada visita de control, al igual que todo efecto adverso, además, se realizaron exámenes físicos, y ginecológicos y de laboratorio.

Análisis estadístico.

Por métodos estadísticos se estimó el tamaño de muestra que permitiera obtener un 95% de potencia estadística, a fin de detectar diferencias significativas, para un nivel de 0.05 en las tasas de hiperplasia endometrial, que para el grupo de EE se asumió en 12%, en comparación con 1% en los grupos con NAN/EE combinados.

Las variaciones en la DMO de columna lumbar se analizaron estadísticamente con pruebas adecuadas, para cada grupo y centro de tratamiento, además de realizar comparaciones entre grupos tratados y con placebo. Los efectos endometriales fueron evaluados por porcentajes de pacientes con hiperplasia, comparados entre grupos con placebo y tratados, además de valorar la relación entre dosis y respuesta. Se realizaron estadísticas descriptivas para los datos conjuntos de los 3 estudios mencionados, en lo referente respecto de la presencia de sangrado vaginal o spotting, con estimación de las tasas acumulativas de amenorrea para los estudios 2 y 3. Todos los resultados fueron informados con anterioridad, y se revisaron brevemente en el presente trabajo.

Resultados

Población estudiada

Doscientas diecinueve mujeres formaron la población del E1, 266 participaron del E2 y 1 265 pacientes fueron incluidas en el E3. Los 3 grupos mostraron características étnicas, de edad y estado menopáusico semejantes (> 91% de mujeres blancas, media de edad de 52 años y aproximadamente 24 meses desde la última menstruación). La proporción que completó los tratamientos fue de 85% a 88%, no varió significativamente entre los distintos grupos y se produjeron abandonos por falta de eficacia en ≤ 2% de las participantes tratadas con AN/EE. Las pacientes del E3 mostraron valores medios de edad (51.9 años), peso (65.0 kg) y tiempo de menopausia (31.3 meses) similares entre todos los grupos, al tiempo que se observaron tasas similares de finalización del tratamiento con AN/EE y placebo (73% y 79%, respectivamente), con bajo grado de abandono por falta de eficacia (0.2%).

Efectos sobre los síntomas vasomotores

En el E1, la población evaluada (n = 84) mostró cambios en la frecuencia semanal de sofocos, que fueron significativamente mayores en el grupo con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg, en comparación con placebo. Estas modificaciones se presentaron en la tercera semana y se mantuvieron hasta el final del estudio (p < 0.05). Los valores iniciales promedio fueron de 40.7 sofocos semanales para el grupo de TH y de 45.4 con placebo, y la media de variación en la frecuencia total de sofocos fue de -25.9 (15.6; -63.6%) en la semana 4, de -32.1 (18.0; -78.9%) en la semana 12 y de -30.0 (17.2; -73.7%) en la semana 16 (p < 0.05 versus placebo). Al evaluar las mujeres que en el inicio presentaban ≥ 6 sofocos diarios se observó que en 33 casos (17 con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg; 16 con placebo) los efectos del tratamiento fueron estadísticamente significativos, con reducción del total de sofocos semanales en las semanas 4 a 6 y 8 a 13 (p ≤ 0.05).

Las tasas de respuesta, valoradas por descensos ≥ 50% y ≥ 75% en la frecuencia semanal de sofocos, fueron significativamente más altas en los grupos tratados con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg en comparación con placebo (p ≤ 0.05). Asimismo, la evaluación al final del tratamiento mostró que un 63.4% de las pacientes tratadas con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg redujo la frecuencia de sofocos en 75% o más en comparación con el 27.9% de las mujeres que recibieron placebo (p = 0.002). Asimismo, en las participantes que al inicio el estudio referían 6 o más sofocos diarios, las respuestas ≥ 50% fueron sustancialmente más altas durante el seguimiento, y para los descensos ≥ 75% las diferencias significativas se hallaron en 2 visitas de control al final del estudio.

En el E2 se evaluaron 133 participantes, con diferencias significativas a favor del tratamiento con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg en los efectos sobre la frecuencia semanal de sofocos moderados o intensos (p ≤ 0.05). Las respuestas significativas se mantuvieron desde la semana 4 (p < 0.05) hasta la 12 (p < 0.001). El promedio de variación en la frecuencia semanal de sofocos moderados a intensos fue de – 47.4 (26.1; -61.1%) en la semana 4 y de -63.8 (27.5; -82.2%) en la semana 12, a partir de un valor inicial de 77.6 (26.5).

Los puntajes de intensidad de los sofocos disminuyeron en forma significativa en los grupos tratados con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg, en comparación con placebo, desde la semana 5 (p < 0.05) y durante el seguimiento (semana 12: variación de -1.30 [1.08] con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg y de -0.67 [1.02] con placebo).

Efectos sobre el sangrado vaginal y goteo intermenstrual

La incidencia de ambos efectos fueron semejantes para los grupos de placebo y tratamiento, al igual que las tasas acumulativas de amenorrea, similares para las pacientes tratadas con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg y placebo al final de la semana 12 (93% y 95%, respectivamente). En el E3 estas tasas resultaron de 74.0% en el mes 6, de 80.0% en el mes 9 y de 89.7% al año, y fueron semejantes en el grupo placebo (89.7% y 92.7%, respectivamente).

Efectos sobre hueso y endometrio

En el E3 los resultados mostraron que el grupo tratado con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg conservó igual densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar durante 24 meses, mientras que con placebo disminuyó 7.4% (p < 0.001). Se observó que este esquema resultó la mínima dosis efectiva para mantener la DMO durante 24 meses, dado que con dosis más altas se incrementó en forma significativa (p < 0.001) pero se redujo con dosis menores. Por su parte, la hiperplasia endometrial no se presentó en ninguno de los grupos tratados con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg ni con dosis más altas, pero sí con placebo (un caso).

Tolerabilidad

Los efectos adversos habituales se presentaron en igual forma en todos los estudios y fueron similares entre los grupos, con excepción de la mastalgia y el dolor abdominal, levemente más frecuentes en las pacientes tratadas con AN/EE. No se observaron diferencias clínicamente significativas o dependientes de la dosis en los análisis de laboratorio realizados en los 3 estudios, tampoco se produjeron muertes o efectos adversos de gravedad relacionados con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg o en los grupos que recibieron placebo.

Discusión y conclusiones

La evaluación de ensayos clínicos bajo las normas actuales de la Food and Drug Administration de los EE.UU. para valorar la efectividad de la TH permite afirmar que los síntomas vasomotores disminuyeron en intensidad y frecuencia con AN/EE en dosis bajas. Las pacientes tratadas con 0.5 mg de NAN y 2.5 m g de EE mostraron reducciones estadísticamente significativas en la frecuencia e intensidad de los sofocos en todos los estudios, mientras que no se encontraron diferencias en los perfiles de seguridad.

En el presente análisis fueron incluidas mujeres altamente sintomáticas, que constituyen la población en la que actualmente se considera apropiado indicar TH. Los síntomas disminuyeron en un 70% a las 12 semanas de tratamiento con AN/EE 0.5 mg/2.5 µg.

La definición de baja dosis de TH comprende los regímenes con 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados, 25 m g a 75 m g de estradiol transdérmico, 0.5 mg a 1.0 mg de estradiol por vía oral, 0.3 mg de estrógenos esterificados, 0.3 mg de estrógenos conjugados sintéticos y 5 m g de EE. Estos esquemas han sido extensamente investigados en numerosos trabajos, que confirman el efecto beneficioso y rápido sobre los síntomas vasomotores, en forma coincidente con lo informado en este análisis post hoc. Además, los autores destacan que se evaluaron dosis de estradiol de 2.5 m g, la mitad del valor considerado dosis baja.

La aparición de sangrado vaginal es causa frecuente de interrupción de la TH, por lo que es deseable alcanzar altas tasas de amenorrea para favorecer el cumplimiento. Los datos evaluados muestran que, con el régimen de AN/EE 0.5 mg/2.5 µg, se llegó a cifras de amenorrea > 90% a las 12 semanas y de 89.7% a los 12 meses.

Los efectos sobre la DMO en columna lumbar y los resultados obtenidos luego de 24 meses indican que la TH en bajas dosis mantiene los valores de DMO en columna lumbar y cadera, de acuerdo con los resultados del E3 (estudio CHART). En el presente análisis se observó que con la dosis de 0.5 mg de NA se obtuvo una protección endometrial efectiva, dado que no se registraron casos de hiperplasia de endometrio inducida por estrógenos.

Aunque por tratarse de un análisis post hoc de estudios previamente realizados, el presente estudio muestra ciertas limitaciones y debido a que el número de pacientes que recibieron AN/EE 0.5 mg/2.5 µg fue relativamente reducido, las conclusiones coinciden con las obtenidas en los trabajos originales.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología