En Cáncer, la Inflamación Puede Ser un Arma de Doble Filo

• AUTOR : Peluffo GD, Diament MJ, Klein S
• TITULO ORIGINAL: The Dual Role of Inflammation in Cancer
• CITA: Medicina-Buenos Aires 67(Supl. 2):55-59, 2007
• MICRO : La inflamación representa un proceso esencial en la inmunidad innata y en la adquisición de la inmunidad específica, importantes para detener el crecimiento de los tumores. Sin embargo, cuando se torna crónica surgen numerosos factores que pueden estimular la evolución del cáncer.

Introducción

La inflamación activa los sistemas inmunitarios innatos, pero también puede inducir efectos adversos en el huésped. La inflamación aguda representa el sistema natural de defensa que activa los mecanismos de la inmunidad adquirida; sin embargo, cuando la inflamación se torna crónica se asocia con mayor riesgo de aparición de numerosas enfermedades, entre ellas, cáncer, diabetes, patología pulmonar y enfermedad cardiovascular y neurológica. Si bien en condiciones normales es un proceso autolimitado, la persistencia del estímulo inflamatorio o un desequilibrio entre los mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios pueden participar en su cronicidad. En la inflamación crónica se comprometen la producción de mediadores antiinflamatorios y la eliminación de las células que participaron en el proceso.

La inflamación aguda consiste en una serie de eventos, por lo general secuenciales. En primer lugar hay reclutamiento de polimorfonucleares y, luego, infiltración de la región inflamada con monocitos, que en los tejidos se transforman en macrófagos locales. Durante la inflamación aguda, las células liberan grandes cantidades de mediadores inflamatorios, entre ellos, citoquinas, eicosanoides y proteasas, que se asocian con mayor reclutamiento celular y con activación de las células. La activación de los genes involucrados por lo general obedece a la presencia del factor de transcripción NFκB, un factor que está activado en muchos tumores.

Numerosos indicios sugieren una conexión entre la inflamación crónica y el cáncer; por ejemplo, la inflamación o la infección persistente pueden ocasionar daño al ADN. Por su parte, las células tumorales pueden producir factores proinflamatorios que estimulan la inflamación crónica.

A pesar de que los mecanismos que desencadenan la inflamación se conocen con bastante precisión, se sabe mucho menos acerca de los que participan en la resolución del proceso. Aun así, se ha comprobado que ciertas citoquinas, entre ellas, la interleuquina (IL)-10 y el factor transformador de crecimiento beta, las lipotoxinas y las prostaglandinas son cruciales, ya que intervienen en la apoptosis de los leucocitos y en la eliminación de los macrófagos tisulares activados. La migración de las células presentadoras de antígenos es un paso esencial para la activación de los linfocitos T y B en los ganglios linfáticos regionales.

La mielopoyesis y la hematopoyesis pueden comprometerse durante la inflamación. En la progresión de ciertos tumores se comprueba un número elevado de células supresoras de origen mieloide que inhiben los mecanismos inmunitarios antitumorales normales.

Adenocarcinoma de pulmón LP07

Esta neoplasia aparece espontáneamente en ratones BALB/c; la progresión del tumor se asocia con diversos síntomas paraneoplásicos parecidos a los que se observan en los seres humanos con adenocarcinomas pulmonares amicrocíticos; los más comunes son la leucocitosis, la hipercalcemia y la caquexia. La línea celular derivada de este tumor -LP07- tiene las mismas características que el tumor primario; las células secretan IL-6, factor de crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos y proteína relacionada con la hormona paratiroidea.

Los estudios experimentales en el tumor LP07 revelaron que los polimorfonucleares ejercen una acción crucial en la inmunidad innata; aunque durante la remisión de la inflamación hay apoptosis de estas células, en un microambiente proinflamatorio se producen cambios importantes en la supervivencia y en la apoptosis.

En los ratones con tumores LP07 se observa un gran número de polimorfonucleares inmaduros en el exudado peritoneal; en ocasiones, estas células son prometastásicas. De hecho, cuando se inoculan anticuerpos específicos contra los granulocitos se retrasa el crecimiento del tumor, se inhibe la aparición de metástasis y se observa mejoría de la caquexia. Los polimorfonucleares activados se caracterizan por liberar óxido nítrico (ON) y por presentar mayor actividad de la mieloperoxidasa. En el modelo murino mencionado, los neutrófilos producen menos ON y tienen menor actividad enzimática.

La enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) está expresada en exceso en múltiples tumores, fenómeno que explicaría, en parte, la acción antitumoral de los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Se ha observado que la indometacina (un inhibidor no selectivo de la COX-2) y que el celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) reducen el tamaño del tumor y la evolución de las metástasis en ratones con tumores LP07. Ambos fármacos también suprimen la aparición de leucocitosis y la pérdida de peso asociada con la progresión de la neoplasia. Por su parte, el cultivo con cualquiera de estos 2 agentes se acompaña por inhibición de la migración y de la invasión celular, y por menor angiogénesis. Sin embargo, los hallazgos en conjunto sugieren que la COX-2 no sería el único blanco para los AINE en la reducción del tumor. La activación del factor de transcripción NFκB es un importante punto de interacciσn entre la inflamaciσn y el cáncer; por ejemplo, parece modular el efecto del celecoxib sobre la viabilidad de las células neoplásicas. La combinación de indometacina y medroxiprogesterona suprime el crecimiento del tumor y la aparición de ganglios metastásicos; la medroxiprogesterona sola no es capaz de inducir estos efectos; en cambio, atenúa algunas manifestaciones del síndrome paraneoplásico. El efecto antitumoral de los 2 agentes también se asocia con inhibición de la respuesta inflamatoria sistémica.

Conclusión

El hecho de que la inflamación crónica puede tener cierta participación en la evolución a distintos tumores obliga a considerar la importancia de suprimirla para detener la progresión tumoral. Ciertos tumores pulmonares primarios pueden modificar el microambiente local antes de que aparezcan metástasis, en parte mediante la secreción de moléculas proinflamatorias y por la presencia de células progenitoras de la médula ósea que expresan el receptor tipo 1 del factor de crecimiento vascular endotelial. En el modelo murino de adenocarcinoma, los polimorfonucleares parecen desempeñar un papel importante en la progresión de los tumores; de ahí la posible intervención con AINE. Los datos indican que la inflamación es, en el contexto de la patología tumoral, un arma de doble filo: durante las primeras etapas, las respuestas inflamatorias pueden controlar la proliferación tumoral a través de la inducción de una respuesta inmunitaria eficaz, pero si la inflamación persiste, puede favorecer el crecimiento tumoral. El perfecto equilibrio entre las 2 facetas del proceso inflamatorio tiene, por lo tanto, una importancia decisiva.

Especialidad: Bibliografía - Oncología